A Phase II, Open-Label, Multicenter Study of Vemurafenib plus Cobimetinib (GDC-0973) in Unresectable Stage IIIc or Stage IV melanoma. (Response Monitoring and Resistance Prediction with Positron Emission Tomography and Tumor Characteristics)
| Protocolnummer: | NL48639.031.14/M14REP |
| Eudractnummer: | |
| METc nummer: | 2014/501 |
| Onderzoekscode: |
Samenvatting
Behandeling met de BRAF remmer vemurafenib is onderdeel van de reguliere behandeling van het niet-resectabel stadium IIIC of stadium IV melanoom indien er sprake is van een BRAF V600 mutatie in het tumor DNA. Om het moment van resistentie tegen deze behandeling uit te stellen, kan een BRAF remmer gecombineerd worden met een MEK remmer. In deze studie wordt de BRAF remmer vemurafenib in combinatie met de MEK remmer cobimetinib gegeven. Deze combinatie behandeling wordt momenteel geëvalueerd in een fase 3 klinisch onderzoek. Behoudens dat patiënten langer baat hebben bij de combinatie behandeling, lijkt het ook een gunstiger toxiciteitsprofiel te hebben dan BRAF remmer monotherapie.
Een diagnostische CT is niet in staat een vroege respons op therapie met een BRAF remmer aan te tonen. Omdat metabole veranderingen in de tumor als uiting van een respons op therapie, eerder optreden dan veranderingen in grootte van tumoren, is een vroege respons mogelijk wel te voorspellen met moleculaire beeldvorming middels een PET. In deze studie wordt een metabole respons gemeten middels 18F-FDG en/of 18F-FLT PET en gecorreleerd aan standaard radiologische responsevaluatie middels CT. Tevens wordt onderzocht of deze PET scans in staat zijn om resistentie tegen de studiemedicatie te voorspellen. Histopathologisch onderzoek van biopten die op verschillende momenten gedurende de studie worden verkregen, wordt ook gecorreleerd aan de functionele beeldvorming.
De studie bestaat uit drie patiëntencohorten die na elkaar gevuld worden. Afhankelijk van het cohort ondergaan patiënten een 18F-FDG PET, 18F-FLT PET, biopten en bloed afnamesten behoeve van de studie.
Inclusiecriteria
Ziekte specifieke inclusiecriteria
- Histologisch bevestigde diagnose van een irresectabel stadium IIIC of IV melanoom. Indien stadium IIIC moet irresectabiliteit bevestigd worden door een oncologisch chirurg.
- Patiënten mogen geen eerdere behandeling voor gemetastaseerde ziekte hebben ondergaan. Eerdere behandeling met ipilimumab is wel toegestaan.
- Gedocumenteerde BRAF V600E of V600K positieve mutatie status. (Dit mag zowel op eerder als op nieuw verkregen tumor materiaal worden bepaald.)
- Meetbare ziekte volgens RECIST v1.1, met tumoren die toegankelijk zijn voor een biopt.
- Substudie 1 en 2: de te biopteren metastase is in het bereik van de diagnostische CT en PET-CT scan.
- ECOG performance status van 0 of 1.
- Toestemming voor het ondergaan van biopten op baseline, na 2 weken behandelen en op het moment van progressie voor biomarker analyse van intrinsieke en verkregen resistentie.
Algemene inclusiecriteria
- Man of vrouw van 18 jaar of ouder.
- Is in staat om schriftelijk toestemming te verlenen vooraf aan studiedeelname, en zich te houden aan het studieprotocol.
- Levensverwachting van meer dan 12 weken.
- Adequate beenmerg- en orgaanfunctie, getuige de volgende labwaarden binnen 14 dagen vooraf aan de eerste inname van studie medicatie:
- Neutrofielen ≥ 1.5 x 109/L
- Trombocyten ≥ 100 x 109/L
- Hemoglobine ≥ 9 g/dL
- Albumine ≥ 2.5 g/dL
- Bilirubine ≤ 1.5 x ULN
- ASAT, ALAT en AF ≤ 3 x ULN, met de volgende uitzonderingen
- Levermetastasen: ASAT of ALAT ≤ 5 x ULN
- Lever- of botmetastasen: AF ≤ 5 x ULN
- Serum kreatinine ≤ 1.5 x ULN of kreatinine klaring ≥ 40 mL/min
- Vruchtbare vrouwen en mannelijke partners van vruchtbare vrouwen moeten instemmen om 2 effectieve anticonceptie methoden te gebruiken.
- Negatieve serum zwangerschapstest in vruchtbare vrouwen binnen 10 dagen van start met de studiemedicatie.
- Geen psychologische, familiaire, sociologische of geografische conditie die het naleven van het protocol verhinderd.
Exclusiecriteria
Ziekte gerelateerde exclusiecriteria
- Eerdere behandeling met een RAF- of MEK-remmer.
- Palliatieve radiotherapie binnen 14 dagen van start met studiemedicatie.
- Grote chirurgie of traumatische verwonding binnen 14 dagen van start met studiemedicatie.
- Actieve maligniteit, anders dan het melanoom, die de interpretatie van de studie uitkomsten kunnen verhinderen. Patiënten met een andere maligniteit binnen 3 jaar mogen niet deelnemen, behoudens patiënten met een BCC of PCC van de huid, melanoma in-situ, carcinoma in-situ van de cervix, en carcinoma in-situ van de mamma.
Exclusiecriteria gebaseerd op orgaanfunctie
Ocular
- Voorgeschiedenis of aanwijzingen voor retinale pathologie bij oog onderzoek die een risicofactor vormen voor neurosensorische retina loslating, RVO, of neovasculaire maculaire degeneratie.
- Bezit van een risicofactor voor RVO (retinal vein occlusion):
- Ongecontroleerd glaucoom met intra-oculaire druk > 21 mmHg
- Serum cholesterol ≥ graad 2
- Hypertriglyceridemie ≥ graad 2
- Hyperglykemie (tijdens vasten) ≥ graad 2
Cardiaal
- Voorgeschiedenis van cardiale dysfunctie, zoals:
- Onstabiele angina pectoris.
- Symptomatische congestief hartfalen, NYHA klasse 2 of hoger.
- Congenitaal verlengd QT-syndroom, of gemiddelde QTcF > 450 msec bij baseline, of ongecorrigeerde verstoring van serum elektrolyten.
- Ongecontroleerde hypertensie ≥ graad 2.
- LVEF beneden de ondergrens van de normaalwaarde of lager dan 50%.
Centraal zenuwstelsel
- Patiënten met actieve CZS metastasen (incl. meningitis carcinomatosa) worden geëxcludeerd. Patiënten mogen wel deelnemen indien:
- Alle bekende hersenmetastasen behandeld zijn middels SRT of chirurgie, en
- Er geen bewijs is voor klinische of radiologische ziekteprogressie in het CZS voor ≥ 3 weken na radiotherapie of chirurgie.
- Whole brain radiotherapie is niet toegestaan, met uitzondering van patiënten waarbij tevens resectie of SRT van alle detecteerbare hersenmetastasen heeft plaatsgevonden.
Algemene exclusiecriteria
- Een ernstige, ongecontroleerde systemische ziekte
- Voorgeschiedenis van malabsorptie of een andere conditie die absorptie van studiemedicatie verhindert.
- Zwangere vrouwen, of vrouwen die borstvoeding geven.
- Het niet in staat zijn of niet willen naleven van studie procedures.
- Het gebruik van de volgende voeding/supplementen is niet toegestaan 7 dagen voor start en tijdens gebruik van studiemedicatie:
- Sint-janskruid of hyperforine.
- Grapefruit sap
Studiecoördinator
Prof. Dr. G.A.P. Hospers
Afdeling Medische Oncologie
Tel.: 050 3612821 (secretariaat Oncologie)
Fax: 050 3614862
E-mail: g.a.p.hospers@umcg.nl