NADINA

Multicenter phase 3 trial comparing NeoADjuvant Ipilimumab + Nivolumab versus standard Adjuvant Nivolumab in macroscopic stage III melanoma  – NADINA.

Samenvatting

Het doel van dit onderzoek is om uit te zoeken hoe werkzaam de combinatie van ipilimumab en nivolumab is, wanneer deze middelen worden gegeven voorafgaand aan de operatie van stadium III melanoom. Dit wordt vergeleken met een van de standaardbehandelingen waarbij nivolumab na de operatie wordt gegeven. Daarnaast worden er vragenlijsten afgenomen om de kwaliteit van leven te onderzoeken in beide groepen.

Dit is een open-label twee-armige gerandomiseerde fase 3-studie met 420 stadium III (≤3 resecteerbare in-transit metastasen toegestaan) cutane of onbekende primaire melanoompatiënten. Patiënten zullen 1: 1 worden gerandomiseerd om ofwel 2 cycli adjuvant ipilimumab 80 mg + nivolumab 240 mg elke 3 weken gevolgd door een totale lymfklierdissectie (TLND) en, indien van toepassing, resectie van in-transit metastasen (arm A) versus standaard vooraf TLND +/- resectie van in-transit metastasen gevolgd door 12 cycli adjuvante nivolumab 480 mg elke 4 weken (arm B). Patiënten die geen pathologische respons bereiken in arm A zullen gedurende 46 weken ook adjuvante nivolumab 480 mg elke 4 weken krijgen. In het geval van BRAF V600E / K-mutatie, zullen patiënten uit arm A die geen pathologische respons bereiken, worden behandeld met adjuvante dabrafenib plus trametinib. Patiënten zullen in het onderzoek in beide armen worden behandeld tot progressie van het melanoom tot preoperatieve ziekte in stadium III of stadium IV, terugkeer van de ziekte, onaanvaardbare toxiciteit, intrekking van de toestemming van de patiënt of tot het einde van de onderzoeks behandeling. Patiënten zullen worden gestratificeerd op basis van BRAF-status, continent en de aan- / afwezigheid van transitmetastasen. Na 60gebeurtenissen wordt een tussentijdse analyse uitgevoerd.

Inclusiecriteria

• Mannen en vrouwen, tenminste 16 jaar oud;
• World Health Organization (WHO) Performance Status 0 of 1;
• Cytologisch of histologisch bevestigde resecteerbare stadium III melanoom van huid- of onbekende origine met een of meer macroscopische lymfeklier metastasen (klinisch detecteerbaar), die gebiopteerd kunnen worden met een maximum van 3 additionele resectabele intransit metastasen, Klinisch detecteerbare lymfklieren worden gedefinieerd als
  • een voelbare klier, bevestigd als melanoom door patholoog, of
  • een niet voelbare maar vergrote lymfklier volgens RECISTv1.1 (minstens 15 mm in kortste doorsnee), bevestigd als melanoom door patholoog, of
  • een PET scan positieve lymfklier van willekeurige grootte bevestigd als melanoom door de patholoog;
• Geen andere maligniteiten, behalve adequaat behandelde en met kanker gerelateerde levensverwachting van meer dan 5 jaar;
• Geen eerdere immuuntherapie gericht opCTLA-4, PD-1 of PD-L1;• Geen eerder doelgerichte therapie gericht op BRAF en/of MEK;
• Geen immuunsuppreserende medicatie 6 maanden voorafgaand aan de studie inclusie (steroiden equivalent aan prednisolone ≤10 mg zijn toegestaan);
• Laboratorium waarden moeten voldoen aan de volgende criteria: Leuco’s ≥2.0×109/L, neutro’s ≥1.5×109/L, trombo’s ≥100×109/L, Hb ≥5.5 mmol/L, Kreat ≤1.5  (ULN), AST ≤1.5x ULN, ALT ≤1.5x ULN, bilirubine≤1.5x ULN (except for subjects with Gilbert syndrome who musthave a total bilirubine <3.0 mg/dL);
• LDH level <1.5x ULN;
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten geboortebeperkende methoden gebruiken met een betrouwbaarheid van >99% per jaar als deze consistent en correct gebruikt worden om zwangerschap te voorkomen tot 23 weken na het laatste ipilimumab + nivolumab infuus;
• Seksueel actieve mannen in de vruchtbare levensfase moetenpassende contraceptie methode(s) , gebruiken bijvoorbeeld methoden met een risico op totstandkoming van een zwangerschap van <1% per jaar als deze consistent en correct gebruikt worden om zwangerschap te voorkomen tot 31 weken na het laatste ipilimumab +nivolumab infuus.
• Patient gewillig en bekwaam is de voorwaarden uit het protocol te begrijpen en zich wil schikken in het behandelschema, geagendeerde visites, tumor biopten, en extra bloedafnames tijdens screening in geval van terugval, en alle ander studievoorwaarden;
• Patient het Informed Consent document heeft getekend.

Exclusiecriteria

• Naar andere lichaamsdelen gemetastaseerd melanoom;
• Uvea / oculair of mucosaal melanoom;
• Personen met een actieve auto-immuunziekte of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of voorgeschiedenis van syndroom waarvoor systemische steroïden of immunosuppressiva nodigwaren. Personen met vitiligo, personen die astma / atopie in de kindertijd gehad hebben en wat nu geen rol meer speelt, diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van auto-immune thyroïditis waarvoor alleen hormoon nodig is, huidaandoeningen (zoals vitiligo, psoriasis of alopecia) die geen systemische behandeling nodig hebben, mogen deelnemen;
• Eerdere radiotherapie;
• Proefpersonen worden uitgesloten als ze positief testen op hepatitis B-virus-oppervlakte-antigeen (HBsAg) of hepatitis C-virus ribonucleïnezuur (HCV-antilichaam), wat wijst op een acute of chronische infectie. Personen die worden behandeld en die ten minste één jaar HCV-vrij zijn, mogen deelnemen;
• Proefpersonen zullen worden uitgesloten als ze een voorgeschiedenis hebben van positieve testen op het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS);
• Personen met een voorgeschiedenis van allergie voor het bestuderen van geneesmiddelcomponenten of een voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op monoklonale antilichamen.
• Proefpersonen met onderliggende medische aandoeningen of actieve infectie die, naar de mening van de onderzoeker, de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel gevaarlijk maken of de interpretatie van toxiciteit of ongewenste voorvallen onduidelijk maken;
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven;
• Gelijktijdige medische aandoening die het gebruik van immunosuppressieve medicatie of immunosuppressieve doses systemische of resorbeerbare topische corticosteroïden> 10 mg prednisolon per dag equivalent vereist;
• Gebruik van andere onderzoeks geneesmiddelen vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel 30 dagen of 5 half tijden vóór opname van het onderzoek;
• Psychologische, familiale, sociologische of geografische omstandigheden die de naleving van het studieprotocollen het follow-upschema mogelijk belemmeren; deze voorwaarden dienen met de proefpersoon te worden besproken alvorens zich in de proef te registreren.

Studiecoördinatoren

Mw. J. Kingma-Veenstra, onderzoeksverpleegkundige
Mw. S. Waijer-Kooistra, onderzoeksverpleegkundige
Afdeling Medische Oncologie
Tel.: 050 3612821 (secretariaat Oncologie)

Prof. Dr. G.A.P. Hospers
Afdeling Medische Oncologie
Tel.: 050 3612821 (secretariaat Oncologie)
E-mail: g.a.p.hospers@umcg.nl

Dr. M. Jalving
Afdeling Medische Oncologie
Tel.: 050 3612821 (secretariaat Oncologie)
E-mail: m.jalving@umcg.nl