A phase III randomized double blind study of dabrafenib (GSK2118436) in COMBInation with trametinib (GSK1120212) versus two placebos in the ADjuvant treatment of high-risk BRAF V600 mutation-positive melanoma after surgical resection.
Eudractnummer: 2012-001266-15
METcnummer: 2012/420
Samenvatting
Het huidmelanoom is de meest agressieve vorm van huidkanker.
In deze studie wordt de combinatie van twee oraal tabletten, dabrafenib en trametinib geëvalueerd. Dabrafenib is een selectieve BRAF remmer en Trametinib is een MEK remmer. Deze combinatie van medicatie is effectief bij patienten met een stadium IV melanoom. In deze lotingsstudie wordt beoordeeld of bij patienten met een geopereerd stadium III melanoom deze medicamenteuze behandeling de kans op recidief ziekte kan verkleinen met een acceptabele toxiciteit.
Aan deze studie kunnen patiënten met stadium III huidmelanoom, histologisch bewezen BRAF V600E/K mutatie-positief, deelnemen. Patienten ontvangen ofwel 12 maanden lang een combinatietherapie van dabrafenib (150 mg, twee keer per dag BID) met trametinib (2mg, een keer per dag) ofwel 12 maanden lang twee placebo’s voor beide medicijnen.
Doses van de studiemedicatie kunnen eventueel tijdens de studie aangepast worden, om eventuele toxiciteit beter te beheersen.
Inclusiecriteria
- Leeftijd ≥ 18 jaar
- Informed consent.
- Geheel geresecteerd histologisch bewezen hoog-risico (stadium IIIa, IIIb or IIIc) huidmelanoom met vastgesteld BRAF V600E/K positieve mutatie bepaald met de bioMerieux IUO ThxID BRAF assay (IDE:G120011). Dit assay wordt getest in een centraal laboratorium. Patienten met terugkerende ziekte na stadium I of II melanoom in de lymfeklieren die resectabel zijn kunnen deelnemen.
- Niet meer dan 12 weken voor randomisatie chirurgisch bewezen ziektevrij
- Hersteld van laatste chirurgische ingreep (d.w.z. geen wondinfectie of nog aanwezige drains).]
- In staat om te slikken en orale medicatie in te nemen en geen klinisch significante gastrointestinale abnormaliteiten die absorptie zouden kunnen beïnvloeden zoals malabsorptiesyndroom of resectie van maag of darm(en).
- ECOG performance status 0-1
- Adequate orgaanfunctie:
- Absolute neutrofielen (ANC) ≥ 1,2 x 109/L
- Hemoglobine ≥ 9 g/dL
- Trombocyten ≥ 100 x 109/L
- PT/INR en PTT ≤ 1,5 x ULN
- Albumine ≥ 2,5 g/dL
- Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN
- AST en ALT ≤ 2,5 x ULN
- Serum creatinine ≤ 1,5 mg/dL
- LVEF ≥ LLN volgens ECHO
- Negatieve serum zwangerschapstest bij vruchtbare vrouwen binnen 7 dagen voor eerste dosis studiemedicatie, en akkoord gaan met effectieve anticonceptie vanaf 14 dagen voor randomisatie, tijdens de studie en tot en met 30 dagen na de laatste dosis studiemedicatie.
- Vruchtbare mannen moeten ofwel een vasectomie ondergaan hebben of effectieve anticonceptie gebruiken vanaf randomisatie, tijdens de studie en tot en met 16 weken na de laatste dosis studiemedicatie.
Exclusiecriteria
- Bekende mucosa- of oogmelanoom of de aanwezigheid van irresectabele in-transit uitzaaiingen
- Bewijs van ver uitgezaaide ziekte tijdens de screenings-evaluatie
- Eerdere systemische antikankerbehandeling (chemotherapie, immunotherapie, biologische therapie, vaccintherapie of onderzoeksbehandeling) en radiotherapie voor melanoom. Eerdere chirurgie voor melanoom is toegestaan.
- Onderzoeksmedicatie ontvangen binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden voor randomisatie.
- Huidig of verwacht gebruik van een van de niet toegestane medicijnen, genoemd in sectie 6.2 van het protocol.
- Bekende acute of vertraagde hypersensitieve reactie of idiosyncrasie op medicijnen die chemisch gerelateerd zijn aan de studiemedicatie, hun hulpstoffen en/of DMSO.
- Bekende HIV infectie.
- Geschiedenis van glucose-6-fosfataat dehydrogenase (G6PD) deficiëntie.
- Geschiedenis van eerdere maligniteit, inclusief melanoom. Uitzondering: personen die 5 jaar ziektevrij zijn, of personen met een geschiedenis van compleet geresecteerde niet-melanoma huidkanker of succesvol behandeld in situ carcinoom, zoals cervixcarcinoom in situ, atypisch melanocytische hyperplasie of melanoom in situ, meerdere primaire melanoma’s, of andere maligniteiten waarvoor de patiënt > 5 jaar ziektevrij is.
- Geschiedenis of bewijs van cardiovasculair risico, inclusief:
- QT interval ≥ 480 msec (gecorrigeerd voor hartslag volgens de Bazett formule)
- Geschiedenis of bewijs van huidige klinisch significante ongecontroleere aritmieën.
- Geschiedenis van acute coronaire syndromen (inclusief myocard infarct of instabiele angina), coronaire angioplastie of stents in de 6 maanden voor randomisatie
- Geschiedenis of bewijs van huidige ≥ Klasse II congestief hartfalen, volgens NYHA richtlijnen
- Patiënten met intra-cardiale defibrillator of permanente pacemaker
- Bekende cardiale uitzaaiingen
- Abnormale hartklep morfologie (≥ graad 2), gedocumenteerd met behulp van echocardiogram (patiënten met graad 1 abnormaliteiten kunnen deelnemen aan de studie). Patiënten met matige valvulaire verdikking kunnen niet deelnemen aan de studie.
- Behandelings refractionaire hypertensie gedefinieerd als systolische bloeddruk > 140 mmHg en/of diastolische druk > 90 mmHg die niet met anti-hypertensiemedicatie onder controle kan worden gehouden
- Geschiedenis of huidig risico/bewijs van retinale vaatocclusie (RVO) of centrale sereuze retionpathie (CSR), inclusief:
- Aanwezigheid of aanwijzingen van factoren die op RVO of CSR duiden (zoals ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie, ongecontroleerde hypertensie, ongecontroleerde diabetes mellitus, of geschiedenis van hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndroom), of
- Zichtbare retinale pathologie bepaald door middel van oogheelkundig onderzoek dat beschouwd wordt als een risicofactor voor RVO of CSR, zoals:
- Bewijs van nieuwe ronding (cupping) van de blinde vlek
- Bewijs van nieuwe visuele veld defecten bij geautomatiseerde perimetrie
- Intraoculaire druk > 21 mmHg gemeten met tonografie
- Geschiedenis van interstitiële longziekte of pneumonitis.
- Enige al bestaande serieuze of instabiele medische aandoening (behalve de maligniteit-uitzonderingen zoals hierboven genoemd), psychiatrische aandoening, of andere aandoening die, volgens de onderzoeker, de veiligheid van de patiënt, verkrijgen van informed consent of het zich houden aan de studieprocedures zouden kunnen verstoren.
- Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven
Studiecoördinator
Dr. G.A.P. Hospers
Afdeling Medische Oncologie
Tel.: 050 3612821 (secretariaat Oncologie)
E-mail: g.a.p.hospers@umcg.nl