Columbus

A Phase III randomized, 3-arm, open label, multicenter study of LGX818 plus MEK162 and LGX818 monotherapy compared with vemurafenib in patients with unresectable or metastatic BRAF V600 mutant melanoma

Protocolnummer:CMEK162B2301
EudraCT nummer:2013-001176-38
METc nummer:2013.376
Onderzoekscode: O106

Samenvatting

Ondanks recente doorbraken, blijft gevorderd melanoom een agressieve ziekte met een slechte prognose. Er blijft behoefte om nieuwe behandelingen te ontwikkelen om de duur van respons verlengen, resistentie uit te stellen, en daarmee de behandelopties te vergroten in lokaal gevorderd niet-resectabel of gemetastaseerd melanoom. Inclusief die met een BRAF V600 mutatie.

Studies hebben al aangetoond dat BRAF targeted therapy effectief is in BRAF mutant melanoom, maar data laat ook zien dat de duur van een respons vaak kort is, en dat er snel resistentie wordt ontwikkeld op de therapie, ongeveer 6 maanden. Het aantal verschillende signaal routes in kanker, tezamen met de waarschijnlijkheid van behandel resistentie, ondersteunen de gedachte dat combinatie therapieën noodzakelijk zijn om effectief te kunnen behandelen.

Preklinisch is aangetoond dat de combinatie van een BRAF remmer en een MEK1/2 remmer resistentie helpen te voorkomen van een monotherapie, door op 2 plaatsen de RAF/MEK/ERK/ pathway te remmen.

Sommige toxiciteiten ontstaan met een BRAF remmer, worden geassocieerd met de activatie van de MAPK pathway in BRAF wild type cellen. In het licht dat MEK remmer en BRAF remmer op andere plaatsen in de signaalroute aangrijpen, is het aannemelijk dat de combinatie therapie, de graad en het aantal bijwerkingen kunnen verminderen.

Deze data, tezamen met de resultaten van andere BRAF en MEK combinaties, ondersteunen de combinatie therapie van LGX818 met MEK162 als eerstelijn behandeling in deze patiënten groep.

Het doel van het onderzoek is onderzoeken en vaststellen of behandeling met LGX818 in combinatie met MEK162 de PFS verlengt ten opzichte van vemurafenib, en/of behandeling met LGX818 de PFS verlengt in vergelijking met vemurafenib bij patiënten met BRAF V600 mutant lokaal gevorderde, niet resectabe gemetastaseerd melanoom.

Dit is een prospectieve, gerandomiseerde, open label multicenter, fase III studie met parallelle groepen waarin de effectiviteit en veiligheid van LGX818 met en zonder MEK162 wordt vergeleken met vemurafenib monotherapie.

Er zijn 3 behandelarmen: LGX818 plus MEK162 (combinatie arm), LGX818 (mono arm), vermurafenib.

Inclusiecriteria

  • Man of vrouw vanaf 18 jaar
  • Histologisch bevestigde diagnose van lokaal gevorderde, irresectabele of gemetastaseerde cutaan melanoom AJCC stadium IIIB, IIIC of IV
  • Aanwezigheid van BRAF V600E of V600K mutatie in tumor weefsel voor deelname aan de studie, vastgesteld door Centraal lab van Novartis
  • Naïeve, onbehandelde patiënten voor irresectabel lokaal gevorderd of gemetastaseerd melanoom
  • Documentatie van minimaal 1 meetbare laesie middels radiologisch of fotografisch bepaling
  • ECOG score van 0 of 1
  • Adequate beenmergfunctie, orgaanfunctie en laboratoriumwaarden:
    • Absolute neutrophil (ANC) ≥ 1.5 x 109/L,
    • Hemoglobine (Hgb) ≥ 10 g/dL zonder transfusies,
    • Thrombocieten (PLT) ≥ 100 x 109/L zonder transfusies,
    • AST en/of ALT ≤ 2.5 x ULN; patiënten met lever metastasen ≤ 5 x ULN,
    • Totaal bilirubin ≤ 2 x ULN,
    • Creatinine ≤ 1.5 mg/dL, of berekend creatinine klaring (Cockcroft-Gault) ≥ 50mL/min;
  • Adequate hartfunctie
    • LVEF ≥ 50% middels MUGA scan of ECHO vastgesteld
    • QTc interval ≤ 480 ms;
  • Negatieve serum β HCG test

Exclusiecriteria

  • Actieve laesies in het centrale zenuwstelsel, tenzij de patiënt behandeld is met stereotactische radiotherapie of operatie en tenminste meer dan 3 maanden geen progressie vertoont. Patiënten moeten tenminste meer dan 3 weken geen corticosteroïde behandeling krijgen
  • Niet-cutane melanoom
  • Geschiedenis van leptomenigeale metastasen
  • Geschiedenis of huidige centrale sereuse retinopathie of retinale bloedvat occlusie.
  • Geschiedenis van retinale degeneratieve ziekte
  • Geschiedenis van allogene beenmergtransplantatie of orgaantransplantatie
  • Eerdere of gelijktijdige maligniteiten met uitzondering van
    • Adequaat behandelde BCC of SCC van de huid
    • In situ carcinoom van de cervix, curatief behandeld en zonder bewijs van terugval tenminste 3 jaar voorafgaand aan de studiedeelname
    • Andere solide tumoren, curatief behandeld en zonder bewijs van terugval tenminste 3 jaar voorafgaand aan de studiedeelname
  • Iedere eerdere antikanker behandeling extensieve radiotherapie of onderzoeksmiddel voor lokaal gevorderde irresectabel of gemetastaseerd melanoom. Eerdere systemische adjuvante behandeling (bv ipilimumab) is toegestaan
  • Verminderde cardiovasculaire functie of klinisch significante cardiovasculaire ziekte
  • Ongecontroleerde hypertensie ondanks medische behandeling
  • Bekende positieve serologie voor HIV, hepatitis B of C
  • Bekendheid met neuromusculaire aandoeningen die geassocieerd zijn met een verhoogd CK
  • Gestoorde gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte
  • Zwangere of borstvoedende vrouwen
  • Vruchtbare vrouwen tenzij ze uiterst effectieve anti-conceptie gebruiken gedurende en tot 8 weken na de studie.
  • Seksueel actieve mannen tenzij ze een condoom gebruiken tijdens en tot 8 weken na de studie.

Studiecoördinator

Prof. Dr. G.A.P. Hospers
Afdeling Medische Oncologie
Tel.: 050 3612821 (secretariaat Oncologie)
Fax: 050 3614862
E-mail: g.a.p.hospers@umcg.nl