Columbus-AD

Adjuvante Encorafenib en Binimetinib versus placebo in volledig gereseceerd BRAF V600E/K-gemuteerd stadiumIIB/C melanoom: een gerandomiseerd driedubbelblind fase III-onderzoek in samenwerking met de EORTC Melanoma Group.

Protocolnummer: W00090GE303 / EORTC-2139-MG (COLUMBUS-AD)

Eudractnummer: 2021-004310-19

Inclusiecriteria (belangrijkste)

Moleculaire pre-screening

• Voorafgaand aan enigerlei onderzoek gerelateerde activiteit dient schriftelijk geïnformeerde toestemming te worden gegeven in overeenstemming met ICH/GCP en nationale/lokale voorschriften;
• Man of vrouw ≥ 18 jaar oud;
• Chirurgisch gereseceerd, met tumorvrije marges, en histologisch/pathologisch bevestigde nieuwe diagnose van huidmelanoom stadium II (pT3bpT4bN0) conform de American Joint Committee on Cancer (AJCC), 8e editie;
• Schildwachtklier (SN) gestadieerd als kliernegatief (pN0);
• Schildwachtklier (SN)-biopsie binnen 14 weken na initiële diagnose van melanoom;
• Beschikbaar tumormonster voor centrale bepaling van de BRAFV600E/K-mutatie. Blok van in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) tumorweefsel of ten minste 10 glaasjes, idealiter tot 20 glaasjes.

 Screening

• Voorafgaand aan enigerlei onderzoeks gerelateerde activiteit dient schriftelijk geïnformeerde toestemming te worden gegeven in overeenstemming met ICH/GCP en nationale/lokale voorschriften;
• Melanoom centraal bevestigd als zijnde BRAF V600E/K-mutatiepositief;
• Deelnemer nog steeds vrij van ziekte zoals aangetoond door de vereiste baseline beeldvormings- en lichamelijke/dermatologische beoordelingen uitgevoerd binnen respectievelijk 6 weken en 2 weken voorafgaand aan de randomisatie (dag 1);
• Randomisatie binnen 12 weken na volledige chirurgische resectie, inclusief biopsie van de schildwachtklier(SLNB);
• Hersteld van definitieve chirurgie (bv. volledige wondgenezing, geen wondinfecties die niet onder controle zijnen geen verblijfsdrains);
• ECOG-prestatiestatus van 0 of 1;
• Adequate hematologische functie:i. Absoluut neutrofielenaantal (absolute neutrophil count: ANC) ≥ 1,5 x 1000000000/lii. Bloedplaatjes ≥ 100 x 1000000000/liii. Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl
• Adequate nierfunctie: Serumcreatinine ≤ 1,5 × ULN; of een berekende creatinineklaring van ≥ 50ml/min volgens de Cockcroft-Gault-formule;
• Voldoende elektrolyten, gedefinieerd als serumspiegels voor kalium en magnesium die binnen het normale bereik van de instelling liggen;
• Adequate lever functie: Totaal serumbilirubine ≤ 1,5 x ULN en < 2 mg/dlii. Alanine-aminotransferase (ALT) en/of aspartaataminotransferase(AST) ≤ 2,5 × ULN
• Adequate hartfunctie: Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 50%, bepaald door middel van een MUGA (multigated acquisition)-scan of echocardiogram. Gemiddelde waarde van drie bepalingen van het QT-interval gecorrigeerd voor de hartfrequentie middelsde Fridericia-formule (QTcF) ≤ 480 msec en geen voorgeschiedenis van QT-syndroom
• Adequate bloedstollingsfunctie, gedefinieerd als INR ≤ 1,5 × ULN, tenzij de patiënt met antistollingsmiddelen wordt behandeld, mits PT of aPTT zich binnen het therapeutisch bereik bevindt;
• Negatieve serum β-HCG-test (uitsluitend vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd) uitgevoerd binnen 3dagen vóór dag 1;
• Deelnemers die kinderen kunnen krijgen c.q. verwekken, dienen doeltreffende anticonceptiemaatregelen te treffen (zie bijlage 4, sectie 10.4.2):Vrouwelijke deelnemers zijn ten minste 1 jaar postmenopauzaal, zijn ten minste 6 weken geleden operatief gesteriliseerd, of moeten instemmen met het nemen van passende voorzorgsmaatregelen om zwangerschap te voorkomen. Mannelijke deelnemers moeten instemmen met het nemen van passende voorzorgsmaatregelen om te voorkomen dat zij een kind verwekken.

Exclusiecriteria (belangrijkste)

Moleculaire pre-screening

• Onbekende ulceratiestatus;
• Uveamelanoom en mucosaal melanoom;
• Klinisch manifeste metastasen (N+/M1);
• Microsatellieten, satellieten en/of in-transit-metastasen;
• Lokale recidieven (littekens).Screening
• Vrouwen die borstvoeding geven;
• Zwangerschap;
• Voorgeschiedenis of huidige aanwijzingen voor retinale veneuze occlusie (RVO) of huidige risicofactoren voor RVO.
• Voorgeschiedenis van trombo-embolische of cerebrovasculaire voorvallen ≤ 12 weken voorafgaand aan randomisatie; Opmerking 1: Trombo-embolische of cerebrovasculaire voorvallen omvatten beroerte, transiënte ischemische aanvallen (tia’s), cerebrovasculaire accidenten, hemodynamisch significante diepveneuze trombose,longembolieën, een aorta-aneurysma waarvoor een hersteloperatie nodig was of recente perifere arteriële trombose;ii. Opmerking 2: Deelnemers met trombo-embolische voorvallen gerelateerd aan verblijfskatheters of andere procedures kunnen worden ingeschreven;
• Eerdere of gelijktijdige aanwezigheid van een maligniteit in de voorgaande 3 jaar, uitgezonderd niet-melanome huidkanker en elke vorm van kanker in situ;
• Elke aandoening met een levensverwachting van minder dan 5 jaar;
• Deelnemers met een eerdere kanker geassocieerd met RAS-mutatie;
• Eerdere behandeling voor melanoom na volledige chirurgische resectie (elke eerdere systemische antikankertherapie; eerdere radiotherapie);
• Overgevoeligheid voor de onderzoeksmiddelen of voor een van de hulpstoffen;
• Deelnemers met een ernstige lactose-intolerantie;
• Verminderde cardiovasculaire functie of klinisch significante cardiovasculaire ziekten, met inbegrip van een of meer van de volgende aandoeningen: Voorgeschiedenis van acuut myocardinfarct, acute coronaire syndromen(met inbegrip van instabiele angina pectoris, aortocoronaire bypasschirurgie (CABG), coronaire angioplastiek of stentplaatsing) ≤ 6 maanden voorafgaand aan randomisatie;ii. Congestief hartfalen dat behandeling vereist (New York HeartAssociation (NYHA)-klasse ≥ 2) ; Ongecontroleerde hypertensie, gedefinieerd als een aanhoudende systolische bloeddruk ≥ 150 mmHg of diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg ondanks optimale therapie;iv. Aanwezigheid van klinisch significante hartritmestoornissen, met inbegrip van ongecontroleerde atrium fibrillatie of ongecontroleerde paroxismale supraventriculaire tachycardie (stabiel gecontroleerd atriumfibrilleren of paroxismale supraventriculaire tachycardie wordt geaccepteerd);
• Neuromusculaire aandoeningen die geassocieerd worden met CK > ULN;
• Niet-infectieuze pneumonitis en interstitiële longziekte;
• Positieve RT-PCR-test voor SARs-CoV-2 of een variant van SARs-CoV2 bij screening, of een nog te bevestigen vermoeden van infectie met SARs-CoV2 of een variant van SARsCoV2;
• Deelnemers met een actieve bacteriële, schimmel- of virusinfectie, waaronder, maar niet beperkt tot: HBV,HCV en bekende hiv- of aids-gerelateerde ziekte, of een infectie die systemische therapeutische behandeling vereist in de 2 weken voorafgaand aan randomisatie. Opmerking: Deelnemers die profylactische antibiotica krijgen, vormen een uitzondering en kunnen deelnemen. Opmerking: Deelnemers met een positieve HBsAg (d.w.z. ofwel acute ofwel chronische actieve hepatitis) worden uitgesloten. Degenen met een positieve anti-HBcAb maar met een negatieve HBsAg en een anti-HBsAb-profielkomen mogelijk in aanmerking voor deelname na beoordeling en goedkeuring door de opdrachtgever of diens afgevaardigde. Opmerking: Deelnemers met positieve HCV-antilichamen maar ondetecteerbare HCV-viruslast komen mogelijk in aanmerking voor deelname na beoordeling en goedkeuring door de opdrachtgever of diens afgevaardigde. Opmerking: Deelnemers met bevestigde stabiele hiv-ziekte komen mogelijk in aanmerking voor deelname als zeeen viruslast < 50 kopieën/ml en een CD4-telling > 200 cellen/mm3 hebben en stabiel zijn op antiretrovirale therapie gedurende ten minste 6 maanden, mits ze voldoen aan alle andere geschiktheidscriteria van het onderzoek. Testen op hiv is niet verplicht gesteld voor toelating tot het onderzoek, maar dit testen dient wel te worden uitgevoerd in centra waar dit lokaal verplicht is gesteld volgens de lokale klinische praktijk.
• Deelnemers die niet in staat zijn tabletten en capsules in te nemen en te verteren. Dit kan worden veroorzaakt door een verminderde gastro-intestinale functie of een gastro-intestinale aandoening, zoals bijvoorbeeld: ulceratieve aandoeningen, malabsorptiesyndroom, dunne darm resectie, ileus, enz. Of een aandoening die ongecontroleerde misselijkheid, braken of diarree veroorzaakt;
• Aanwezigheid van psychologische, familiale, sociologische of geografische omstandigheden die naar het oordeel van de onderzoekers de nakoming van het onderzoeksprotocol of het vervolgschema mogelijk in de weg staan; dergelijke omstandigheden moeten samen met de patiënt worden beoordeeld vóór inschrijving in het onderzoek;
• De deelnemer is een familielid van de onderzoeker of een samenwerkingspartner, collega of werknemer die assisteert bij de uitvoering van het onderzoek (secretaris, verpleegkundige, laborant) of bevindt zich anderszins ineen positie die waarschijnlijk een verstrengeling van belangen inhoudt; de deelnemer komt uitsluitend in aanmerking voor deelname als de geïnformeerde toestemming is verkregen door een ter zake gekwalificeerd persoon die volledig onafhankelijk van deze relatie is;
• Deelname aan een klinisch onderzoek waarbij sprake is van toediening van een experimenteel product binnen4 weken of (indien langer) vijf maal de halfwaardetijd van het experimenteel product vóór de eerste dosisonderzoeksmiddel;
• Deelnemers die krachtens een bestuursrechtelijke beslissing of rechterlijke uitspraak van hun vrijheid zijn benomen of onder curatele staan.

Studiecoördinator

Dr. M. Jalving
Afdeling Medische Oncologie
Tel.: 050 3612821 (secretariaat Oncologie)
E-mail: m.jalving@umcg.nl