CA209-238

A Phase 3, Randomized, Double-blind Study of Adjuvant Immunotherapy with Nivolumab versus Ipilimumab after Complete Resection of Stage IIIb/c or Stage IV Melanoma in Subjects who are at High Risk for Recurrence.

Inclusiecriteria

1. Getekend toestemmingsformulier
   1. Proefpersonen moeten een toestemmingsformulier hebben getekend en gedateerd in overeenstemming met regelgevende en institutionele richtlijnen. Deze moet zijn verkregen voor de uitvoering van protocol gerelateerde procedures die geen deel uitmaken van de normale behandeling.
   2. Proefpersonen moeten bereid en in staat zijn de geplande studie visites, behandelingsschema, lab testen, en andere eisen van de studie te kunnen naleven.
2. Onderzoekspopulatie
   1. Proefpersonen moeten een stadium IIIB/C of IV histologisch bevestigd melanoom hebben en na een volledige chirurgische resectie ziektevrij zijn.
      1. Indien het een stadium III betreft moeten personen klinisch detecteerbare lymfeklieren hebben die als maligne worden beschouwd door de patholoog en/of een ulcererend primair melanoom hebben. Het pathologie verslag moet worden gecontroleerd, getekend en gedateerd door de onderzoeker. Klinisch detecteerbare lymfeklieren worden gedefinieerd als:
         1. Een palpabele nodus (beschouwd als maligne in het pathologie verslag)
         2. Een niet-palpabele maar vergrote klier op CT, die als maligne wordt beschouwd bij pathologisch onderzoek..
         3. Een PET positieve lymfeklier, bevestigd bij pathologie als maligne.
         4. Aanwijzingen voor pathologische macrometastasen in een of meer lymfeklieren.
      2. Indien het een stadium IV betreft, moet het pathologie verslag dat de negatieve marges bevestigd, worden gecontroleerd, getekend en gedateerd door de onderzoeker.
   2. Behalve een oculair/uveaal melanoom, worden alle primaire locaties van het melanoom geaccepteerd in deze studie.
   3. Er is documentatie van een complete resectie van een stadium III melanoom in een operatieverslag en pathologie verslag en er is documentatie van negatieve marges in het pathologie verslag bij een stadium IV melanoom.
   4. Complete resectie moet binnen 12 weken voor randomisatie zijn uitgevoerd.
   5. Proefpersonen moeten geen andere antikanker behandeling hebben ondergaan voor hun melanoom. (uitgezonderd: chirurgie en post-resectie radiotherapie op het brein)
   6. Proefpersonen moeten een ziektevrije status hebben, wat gedocumenteerd moet worden n.a.v. een compleet lichamelijk onderzoek, een CT van nek tot pelvis en een MRI van het brein (een CT van het brein is toegestaan bij een contra-indicatie voor MRI).
   7. Volledige beeldvorming bij baseline moet verricht zijn voor randomisatie.
   8. ECOG performance score van 0 of 1.
   9. Tumorweefsel van de resectie plaats moet beschikbaar zijn voor biomarker analyse. PD-L1 expressie wordt vooraf aan randomisatie bepaald door een centraal lab. Indien hier onvoldoende tumormateriaal voor beschikbaar is, kan ook eerder verkregen tumormateriaal worden gebruikt.
   10. Vooraf behandelde hersenmetastasen moeten recidiefvrij zijn op MRI voor ten minste 4 weken na behandeling. Proefpersonen mogen geen immuunsuppressieve dosering corticosteroïden (> 10mg/dag of equivalent) krijgen ten minste 14 dagen voor start van studie medicatie. Neurologische klachten moeten postoperatief terug zijn op het baseline niveau.
   11. Adjuvante radiotherapie na resectie van hersenmetastasen is toegestaan. Immuunsuppressieve dosering van corticosteroïden (> 10mg/dag of equivalent) moet ten minste 14 dagen voor start met studiemedicatie gestopt zijn.
   12. Een operatieve ingreep waarvoor algehele anesthesie noodzakelijk was, moet ten minste 4 weken voor start van de studie medicatie voltooid zijn. Voor een operatieve ingreep onder lokale/epidurale anesthesie geldt een termijn van 72 uur.
   13. Alle laboratorium bepalingen moeten binnen 14 dagen voor randomisatie bepaald zijn. Screening waarden moeten voldoen aan de volgende criteria:
       1. WBCs ≥ 2000/μL
       2. ii) Neutrophils ≥ 1500/μL
       3. iii) Platelets ≥ 100 x 10³/μL
       4. iv) Hemoglobin ≥ 9.0 g/dL
       5. v) Creatinine Serum creatinine ≤ 1.5 x upper limit of normal (ULN) or creatinine
       6. clearance > 40 mL/minute (using Cockcroft/Gault formula)
       7. vi) AST ≤ 3 x ULN
       8. vii)ALT ≤ 3 x ULN
       9. viii) Total Bilirubin ≤ 1.5 x ULN (except subjects with Gilbert Syndrome who
       10. must have total bilirubin < 3.0 mg/dL)
   14. Deze studie staat het opnieuw includeren van proefpersonen toe, die gestopt zijn met de studie vanwege een ‘screenings failure’. (bijv. een deelnemer is niet gerandomiseerd, of is niet behandeld). Deze deelnemer moet wel opnieuw informed consent geven.
3. Leeftijd en reproductieve status
   1. Mannen en vrouwen met leeftijd ≥ 18 jaar
   2. Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten een negatieve serum of urine zwangerschapstest (minimale gevoeligheid van 25 lU/L of gelijkwaardige units van HCG) hebben binnen 24 uur voorafgaand aan de start van de studie medicatie.
   3. Vrouwen mogen geen borstvoeding geven.
   4. Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten toestemmen om de instructies voor anticonceptiemethode(n) te volgen gedurende de handeling met de studiemedicatie en in de eerste 23 weken nadat de behandeling is afgerond.
   5. Seksueel actieve mannen met een vrouw die zwanger kan worden moeten toestemmen om de instructies voor anticonceptiemethode(n) te volgen gedurende de handeling met de studiemedicatie en in de eerste 31 weken nadat de behandeling is afgerond.
   6. Mannen met azoöspermie met een vrouwelijke partner die zwanger kunnen worden en die verder niet seksueel actief meer zijn worden uitgesloten van de anticonceptie eisen. Wel moeten vrouwen die zwanger kunnen worden nog steeds een zwangerschapstest ondergaan zoals beschreven in deze sectie.

Exclusiecriteria

1. Target disease uitzonderingen
   1. Proefpersonen met meningitis carcinomatosa.
   2. Een primair oculair/uveaal melanoom.
2. Medische voorgeschiedenis en huidige ziekten
   1. Proefpersonen met eerder doorgemaakt niet-melanoom maligniteiten worden geëxcludeerd tenzij een complete remissie is bereikt ten minste 3 jaar vooral aan studie deelname en er geen aanvullende behandeling meer noodzakelijk is of verwacht wordt nodig te zijn gedurende de studie periode. (uitzonderingen zijn: niet-melanoom vormen van huidkanker, of in situ vormen van blaaskanker, maagkanker, darmkanker, baarmoederhals kanker, of borstkanker)
   2. Proefpersonen met een bekend actieve, of een verdenking op een auto-immuun ziekte. Proefpersonen met diabetes mellitus type l, hypothyreoïdie behandeld met hormoonsuppletie, huid afwijkingen (zoals, vitiligo, psoriasis of alopecia) waarvoor geen systemische behandeling is vereist mogen deelnemen. In geval van twijfel moet een BMS medische monitor worden geraadpleegd.
   3. Proefpersonen met een conditie die systemische therapie met corticosteroïden (> 10 mg dagelijks prednison of equivalent) vereist of het gebruik van andere immuun-onderdrukkende medicijnen binnen 14 dagen voorafgaande aan studiemedicatie toediening. Geïnhaleerde of lokale steroïden zijn toegestaan in de afwezigheid van een actieve auto-immuun ziekte.
   4. Eerdere behandeling ondergaan voor melanoom behalve chirurgische resectie of adjuvante radiotherapie op hersenmetastasen na neurochirurgische resectie van hersenmetastasen.
   5. Behandeling van een melanoom (bijv. chemotherapie, targeted therapy of regionale perfusie) toegediend na complete resectie. (behalve: adjuvante radiotherapie na neurochirurgisch eresectie).
   6. Elke ernstige of ongecontroleerde medische afwijking of actieve infectie die, in de mening van de onderzoeker, de risico’s geassocieerd met studiedeelname en studiemedicatie toediening kunnen verhogen of de mogelijkheid van de proefpersoon om de studie behandeling te ontvangen kan verhinderen.
3. Fysieke en lab testen bevindingen
   1. Een positieve test voor het hepatitis B virus (HBVsAg), het hepatitis C virus (HCV RNA) wat duidt op een acute of chronische infectie.
   2. Een bekende positieve test voor het menselijk immunodeficiëntievirus (HlV) of een bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS).
4. Allergieën en medicijn bijwerkingen
   1. Voorgeschiedenis van ernstige (graad ≥3) overgevoeligheidsreactie op andere gehumaniseerde monoklonale antilichamen.
5. Andere exclusie criteria
   1. Gedetineerden of proefpersonen die onvrijwillig zijn opgesloten
   2. Proefpersonen die gedwongen worden vastgehouden voor behandeling van ofwel een psychische of een fysieke (zoals infectie ziekten) ziekte.
   3. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
   4. Elke psychologische, familiaire, sociologische of geografische conditie dat potentieel de naleving van het studie protocol en follow-up schema kan verhinderen.

Studiecoördinator

Prof. Dr. G.A.P. Hospers
Afdeling Medische Oncologie
Tel.: 050 3612821 (secretariaat Oncologie)
Fax: 050-3614862
E-mail: g.a.p.hospers@umcg.nl