Drie versus vijf jaar adjuvante imatinib als behandeling voor patiënten met operabele GIST met een hoog risico op een recidief: een gerandomiseerde fase III studie
| Protocolnummer: | |
| Eudractnummer: | 2014-000898-39 |
| METc nummer: | |
| Onderzoekscode: |
Samenvatting
Drie jaar imatinib wordt beschouwd als de standaard duur voor adjuvante therapie voor patiënten met radicaal operabel hoog risico GIST. Toch hebben veel patiënten een hoog risico op een GIST recidief na voltooiing van de drie jaar adjuvante therapie met imatinib. Deze patiënten zou kunnen profiteren van verdere adjuvante imatinib therapie.
De vraagstelling van het onderzoek is of een twee jaar langere behandeling met imatinib na het voltooien van de adjuvante imatinib gedurende drie jaar de recidiefvrije overleving van patiënten met een hoog risico GIST-recidief verbetert.
Dit is een open-label, prospectief, multicenter en gerandomiseerd fase III onderzoek bij patiënten met status na resectie van hoog risico GIST. Patiënten gediagnosticeerd met een GIST na voltooiing van adjuvante therapie met imatinib gedurende drie jaar, welke vrij zijn van een GIST recidief na behandeling en welke een hoog risico op een GIST-recidief hebben na de driejarige behandeling worden gerandomiseerd in één van de twee studiearmen:
- A: het verlengen van de adjuvante therapie met nog 24 maanden adjuvante behandeling met imatinib (de totale duur van de adjuvante imatinib is vijf jaar)
- B: het stoppen van behandeling met imatinib (de totale duur van de adjuvante imatinib is drie jaar)
De patiënten geïncludeerd in de studie zullen worden gevolgd voor minimaal tien jaar na randomisatie of tot het overlijden.
Inclusiecriteria
- Leeftijd ≥ 18 jaar
- Morfologische en immunohistologische documentatie van GIST (immunokleuring voor KIT [CD117] en/of DOG-1 positief of mutatie van KIT of PDGFRA aanwezig in het tumor weefsel)
- Macroscopisch volledige chirurgische resectie van GIST (R0 of R1 resectie)
- Mutatie analyse van KIT en PDGFR genen zijn verricht
- Een hoog risico van GIST herhaling, ofwel
- Maag GIST met mitotische telling > 10/50 HPFs, of
- Niet-maag GIST met mitotische telling > 5/50 HPFs, of
- Niet-maag GIST met neoadjuvant imatinib en oorspronkelijk niet groter dan 10 cm
- Tumor breuk (lekkage van de inhoud van de tumor in de buikholte) kan zich hebben voorgedaan vóór of op de operatie
- De ECOG performance status ≤ 2
- Adequate orgaanfunctie, gedefinieerd als serum totaal bilirubine < 1.5 x ULN (bovengrens voor normaal), serum AST (SGOT) en ALT (SGPT) < 2.5 x ULN, creatinine < 1.5 x ULN; bloed van de ANC (neutrofiele telling) ≥ 1.0 x 109/L, bloedplaatjes count ≥ 100 x 109/L
- Vrouwelijke patiënten van in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest binnen 14 dagen vóór de inleiding van de toediening van de drug van de studie hebben. Postmenopauzale vrouwen mogen tenminste 12 maanden geen menstruatie hebben als bewijs dat ze niet zwanger zijn. Mannelijke en vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met het tewerkstellen van een effectieve barrière-methode van geboortebeperking gedurende de studie en voor maximaal 3 maanden na stopzetting van de studie. Voor vrouwen geldt dat ze een zeer effectieve methode voor geboortebeperking moeten gebruiken, wat betekent dat de methode een mislukkingstarief van minder dan 1% per jaar kan bereiken wanneer consequent en correct gebruikt. Alle vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten worden ingelicht over dergelijke methoden, en als ze seksueel actief zijn, maandelijks een zwangerschapstest ondergaan tijdens de behandeling met langdurige imatinib
- Patiënt wordt gevolgd in het ziekenhuis ongeacht het resultaat van randomiseren
- De patiënt geeft een schriftelijke, vrijwillige geïnformeerde toestemming voorafgaand aan de studie-specifieke screening procedures
Exclusiecriteria
- Aanwezigheid van afstandmetastasen of lokaal recidief van GIST
- Niet bereid om tumorweefsel en/of bloedmonsters te doneren voor de moleculair studies in de studie
- Aanwezigheid van een substitutiemutatie bij PDGFRA-codon D842 (gewoonlijk D842V)
- Toediening van adjuvant imatinib langer dan gedurende 3 jaar is gepland, ongeacht het resultaat van randomisatie, of er wordt een ‘levenslange’ toediening van imatinib gepland
- Eerdere adjuvante (+ neoadjuvante) therapie met imatinib mesylaat gedurende ten minste 35 maanden is niet voltooid of de totale duur van eerdere adjuvant (+ neoadjuvante) toediening van imatinib overschrijdt de totale duur van 38 maanden
- Neoadjuvant imatinib voor een duur van meer dan 12 maanden
- Langere pauze van 4 weken tijdens adjuvante toediening van imatinib
- De dosis imatinib na voltooiing van 3 jaar adjuvant imatinib was 200 mg per dag of minder of meer dan 800 mg per dag
- De patiënt heeft onderzoek gerelateerde middelen tegen kanker ontvangen tijdens adjuvante imatinib of tussen de voltooiing van adjuvant imatinib en de datum van randomisatie
- De patiënt is minder dan 5 jaar vrij van een andere maligniteit, behalve als de andere maligniteit momenteel niet klinisch significant is en geen actieve interventie vereist, of als de andere maligniteit één van de volgende is: basale huidcelkanker, een cervixcarcinoom in situ, een kleine (2 cm of minder in diameter) knooppunt-negatieve borstkanker (pT1N0M0), een lage Gleason-score (, 8) lokale (T1 of T2) prostaatkanker. Het recente bestaan van een andere kwaadaardige ziekte is niet toegestaan
- Patiënt met graad III/IV hartziekte zoals gedefinieerd door de New York Association Criteria (d.w.z. congestief hartfalen, myocardiaal infarct binnen 6 maanden na ingang van het onderzoek)
- Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven
- Ernstige en/of ongecontroleerde medische ziekte (d.w.z. ongecontroleerde diabetes, ernstige chronische nierziekte of actieve ongecontroleerde infectie)
- Bekende diagnose van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV)
- Patiënt met een ernstige voorgeschiedenis van niet-naleving van medische regimes of met het onvermogen om betrouwbare geïnformeerde toestemming te verlenen
- Onvermogen om tabletten te slikken
Studiecoördinator
Prof. Dr. A.K.L. Reyners
Afdeling Medische Oncologie
Tel.: 050 3612821 (secretariaat Oncologie)
E-mail: a.k.l.reyners@umcg.nl