Seqtor

Randomized open label study to compare the efficacy and safety of everolimus followed by chemotherapy with STZ-5FU upon progression or the reverse sequence, chemotherapy with STZ-5FU followed by everolimus upon progression, in advanced progressive pNET’s.

Protocolnummer:GETNE1206
EudraCT nummer:2013-000726-66
METc nummer:2015/389
Onderzoekscode:

Samenvatting

Chemotherapie met STZ-5FU is een standaard behandeloptie voor gevorderde pNET’s binnen de Europese Unie (ENETS-richtlijnen, Neuroendocrinology 2012). Everolimus is onlangs door de FDA en in Europa door de EMA goedgekeurd voor gebruik bij gevorderde pNETs. Gerandomiseerd onderzoek is nodig om eenduidige informatie over de beste volgorde van toediening te verkrijgen; dat wil zeggen, voor of na palliatieve chemotherapie.

Het doel van dit onderzoek is om op te helderen welke volgorde van op STZ-gebaseerde chemotherapie en de mTORremmer, everolimus, betere resultaten geeft wat betreft tweede PFS (progressievrije overleving) bij goed gedifferentieerde en gevorderde pancreatische neuroendocriene tumoren (pNETs) bij 140±8 weken.

Inclusiecriteria

  • Volwassen patiënten ≥ 18 jaar oud.
  • Histologisch bewezen diagnose van niet-resecteerbare of metastatische, gevorderde pancreas NET.
  • Gedocumenteerde bevestiging van pancreatische NET G1 of G2 volgens het ENETS classificatiesysteem:
    • G1: <2 mitosen per 2 mm2 en/of Ki-67 index ≤ 2%
    • G2: 2-20 mitosen per 2 mm2 en/of Ki-67 index >2% en ≤ 20%
  • Patiënten van wie een in paraffine ingebedde primaire tumor of metastaseblokje beschikbaar is en door een koerier verzonden worden (rubriek 7.2.10), Patiënt moet zijn/haar goedkeuring geven voor gebruik ervan bij toekomstig onderzoek.
  • Alvorens in het onderzoek te worden opgenomen, moeten de patiënten binnen 12 maanden vóór opname in het onderzoek radiologisch gedocumenteerde progressie van de ziekte tonen. Als de patiënt in de afgelopen 12 maanden voor de tumor behandeld werd, moet hij/zij radiologische documentatie van progressieve ziekte hebben tijdens of na het ontvangen van die behandeling van de tumor. Niet eerder behandelde patiënten kunnen ook worden geïncludeerd als ze, naar mening van de onderzoeker, een actieve behandeling met ofwel chemotherapie of everolimus ontvangen.
  • Voordat ze met de tweede behandeling in de volgorde beginnen, moeten de patiënten een gedocumenteerde ziekteprogressie vertonen volgens RECIST 1.0 (plaatselijke beoordeling) terwijl ze voor de tumor worden behandeld of in geval van toxiciteit veroorzaakt door de eerste behandelingsperiode.
  • ECOG-performance score 0 – 2 .
  • Levensverwachting > 12 maanden.
  • Een eerdere behandeling met analogen van somatostatine (SS) is toegestaan. Uitsluitend patiënten met actief functionerend carcinoïdsyndroom bij aanvang kunnen tijdens het onderzoek doorgaan met SS-analogen.
  • Adequate beenmergfunctie, gedocumenteerd door ANC > 1,5 x 109/l, bloedplaatjes > 100 x 109/l, hemoglobine > 9 g/dl.
  • Adequate leverfunctie, gedocumenteerd door: serumbilirubine ≤ 2,0 mg/dl, INR ≤ 2, ALT en AST ≤ 2,5 x ULN ( ≤ 5 x ULN bij patiënten met levermetastase).
  • Adequate nierfunctie, gedocumenteerd door: serumcreatinine < 1,5 x ULN.
  • Nuchter serum cholesterol <300 mg/dl of <7,75 mmol/L en nuchter triglyceriden <2,5 x ULN. Als een of beide waarde(n) wordt(en) overschreden, kan de patiënt alleen geïncludeerd worden na behandeling met een geschikte lipide verlagend middel.
  • Vrouwen in een vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serum zwangerschapstest hebben binnen 14 dagen voorafgaand aan de aanmelding en/of een urine zwangerschapstest 48 uur vóór de toediening van de eerste studie behandeling.
  • Schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen volgens de landelijke regelgeving.

Exclusiecriteria

  • Patiënten met een slecht gedifferentieerde pancreatische neuroendocriene tumor; dat wil zeggen, pNET G3 volgens het ENETS classificatiesysteem:
    • G3: 21 of meer mitosen per 2 mm2 en/of Ki-67 index >20%
  • Eerdere behandeling met chemotherapie en/of mTOR-remmers (sirolimus, temsirolimus, everolimus, deforolimus) of tyrosine kinaseremmers (sunitinib, sorafenib, axitinib, pazopanib, regerafenib)
  • Immuuntherapie of bestralingstherapie binnen 4 weken voorafgaand aan de inschrijving van de patiënt bij het onderzoek.
  • Embolisatie van de leverslagader in de afgelopen 6 maanden (1 maand als er andere plekken met meetbare ziekte zijn), of cryoablatie/radiofrequente ablatie van hepatische metastasen binnen 2 maanden na inclusie
  • Eerdere behandeling met Peptide-Receptor Radionuclide Therapy (PRRT) in de afgelopen 6 maanden met of zonder progressie na PRRT.
  • Ongecontroleerde diabetes mellitus gedefinieerd als: nuchter serumglucose > 1,5 x ULN.
  • Patiënten met een ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening zoals:
    • instabiele angina pectoris, symptomatisch congestief hartfalen, hartinfarct ≤ 6 maanden voorafgaand aan de randomisatie, ernstige ongecontroleerde cardiale aritmie;
    • actieve of ongecontroleerde ernstige infectie;
    • ernstige leverinsufficiëntie (Child Pugh C) is niet toegestaan; bij matige leverinsufficiëntie (Child Pugh B en A) is een verlaagde dosis everolimus vereist (respectievelijk 5 mg en 7,5 mg per dag). Patiënten met positieve HBV-DNA en of HBV-DNA bij de screening moeten profylactisch worden behandeld.
    • ernstig verminderde longfunctie (spirometrie en DLCO 50% of minder van normaal en 02-saturatie 88% of minder bij rust bij kamertemperatuur;
    • actieve bloedingsdiathese.
  • Behandeling met krachtige remmers of inductoren van CYP3A-isoenzymen (rifabutine, rifampicine, claritromycine, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, telithromycine) binnen 5 dagen onmiddellijk voorafgaand aan het begin van de behandeling;
  • Patiënten met een chronische behandeling met corticosteroïden of andere immunosuppressiva.
  • Patiënten waarvan bekend is dat ze hiv-seropositief zijn.
  • Bekende intolerantie of overgevoeligheid voor everolimus of de hulpstoffen erin of andere analogen van rapamycine. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
  • Bekende intolerantie of overgevoeligheid voor 5FU of STZ of de hulpstoffen erin (N.B. dat dit criterium patiënten betreft met een bekend tekort van dihydropyrimidine dehydrogenase deficiëntie -DPD-).
  • Deelname aan een ander klinisch onderzoek of gelijktijdige behandeling met een ander onderzoeksgeneesmiddel.
  • Er is geen andere eerdere of gelijktijdige maligniteit toegestaan, met uitzondering van de volgende: adequaat behandeld basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom of een andere adequaat behandelde in situ kanker of een andere kanker waarvan de patiënt ≥ 3 jaar ziektevrij is geweest.
  • Zwangere vrouwen, vrouwen die borstvoeding geven of vruchtbare volwassenen die geen effectieve voorbehoedsmiddelen gebruiken. Als anticonceptie met barrière gebruikt wordt, dan moeten beide partners dit blijven gebruiken tijdens de duur van het onderzoek en tot 8 weken na afloop van de behandeling.
  • Om administratieve redenen (verzekering) worden patiënten ≥ 95 jaar oud niet toegelaten in het onderzoek.

Studiecoördinator

Dr. D.J.A. de Groot
Afdeling Medische Oncologie
Tel.: 050 3612821 (secretariaat Oncologie)
E-mail: d.j.a.de.groot@umcg.nl