Randomized Multicentre Phase III study of short course radiation therapy followed by prolonged pre-operative chemotherapy and surgery in primary high risk rectal cancer compared to standard chemoradiotherapy and surgery and optional adjuvant chemotherapy.
Eudractnummer: 2010-023957-12
METcnummer: METc 2011-098
Samenvatting
De huidige behandeling voor patiënten met een locaal uitgebreid rectumcarcinoom bestaat uit een lange voorbestraling van 5 weken gecombineerd met chemotherapie. Daarna volgt operatieve verwijdering middels een Totale Mesorectale Excisie (TME). Hierbij is de lokaal recidief kans laag, maar de kans om metastastasen op afstand is rond de 50%. In tegenstelling tot het coloncarcinoom wordt bij het rectumcarcinoom geen overlevingswinst gezien van aanvullende chemotherapie. Mogelijk wordt dit veroorzaakt doordat na de TME operatie het lang duurt voordat de aanvullende chemotherapie gegeven kan worden. Het is namelijk bekend bij het coloncarcinoom dat na de operatie te lang wachten met starten van de chemotherapie het overlevingsvoordeel ook verdwijnt. Bij de nieuwe behandeling krijgen patiënten een korte intensievere bestraling in de eerste week. Uit eerdere studies is bekend dat de tumor in de “wachttijd” na de radiotherapie stopt met groeien en soms zelfs slinkt. De patiënt krijgt in deze wachttijd 18 weken chemotherapie om mogelijke uitzaaiingen te behandelen en daarna wordt volgt de TME.
Het doel van deze studie is om de 3 jaars ziektevrije overleving van patiënten met een locaal uitgebreid rectumcarcinoom te verbeteren.
Patiënten worden ingedeeld in een controle groep (arm A) of een experimentele groep (arm B).
Arm A ontvangt van week 1-6 chemoradiotherapie (28 x 1,8 Gy op werkdagen gecombineerd met capecitabine b.i.d. 825 mg/m2 op dag 1-38) waarna response evaluatie met CT en MRI wordt uitgevoerd. Bij operabele ziekte volgt in week 14-16 TME chirurgie. Adjuvante chemotherapie volgens lokaal protocol (8 cycli CAPOX) is toegestaan (optioneel per centrum). Arm B ontvangt in week 1 5×5 Gy radiotherapie gevolgd door chemotherapie in week 3-18 (zes cycli CAPOX) waarna response evaluatie met CT en MRI wordt uitgevoerd. Bij operabele ziekte volgt in week 22-24 TME chirurgie.
Patiënten worden 6, 12, 24, 36 en 60 maanden na de chirurgie nogmaals onderzocht.
Inclusiecriteria
Primaire tumor karakteristieken
- Biopsie-bewezen, nieuw gediagnostiseerde primair recumcarcinoom, d.w.z. met het laagste deel van de tumor minder dan 16 cm verwijderd van de anus bepaald met een rectoscoop of een flexibele endoscoop.
- Locaal gevorderde tumor die aan tenminste een van de volgende criteria voldoet op een bekken- MRI en wijst op een hoog risico op falen van lokale of systemische therapie:
- Stadium T4a, dus overgroei naar een nabij orgaan of struktuur zoals prostaat, blaas, uterus, heiligbeen, bekkenbodem of bekkenzijwand (volgens TNM versie 5)
- cT4b, dus peritoneale betrokkenheid
- Extramurale vasculaire invasie (EMVI+)
- N2, dus vier of meer lymfeklieren in het mesorectum die morfologische tekenen van uitgezaaide ziekte vertonen op de MRI. Vier of meer klieren, vergroot of niet, met een afgerond, homogeen voorkomen is niet voldoende.
- Positieve MRF, dus tumor of lymfeklier een mm of minder verwijderd van de mesorectale fascia.
- Metastatische laterale klieren > 1cm (lat. LN+)
- Stadiëring binnen 5 weken voor randomisatie uitgevoerd
- Geen contraindicaties met chemotherapie, inclusief adequate bloedwaarden:
- Witte bloedcellen ≥ 4,0 x 109/L
- Bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L
- Klinisch acceptabele hemoglobineconcentratie
- Creatinine niveaus die op nierklaring van ≥ 50 ml/min wijzen
- Bilirubine < 35 μmol/L
- ECOG performance score ≤ 1
- Patiënt is volgens oncoloog mentaal en fysiek in staat om chemotherapie te ontvangen
- Leeftijd ≥ 18
- Informed consent
- Voldoende geschikt voor follow-up
Exclusiecriteria
- Extensieve groei in craniale gedeelte van het heiligbeen (boven S3) of de lumbosacrale zenuwstam waaruit blijkt dat chirurgie nooit mogelijk zal zijn zelfs als de tumor substantieel kleiner wordt.
- Metastatische ziekte of terugkerende rectale tumor. Familiaire Adenomatose Polypose coli (FAP), erfelijke niet-polypose colorectaalkanker (HNPCC), actieve Crohn’s ziekte of actieve ulceratieve colitis.
- Overige maligniteiten, behalve adequaat behandelde basocellulair huidcarcinoom of in situ baarmoederhalscarcinoom. Patiënten met eerdere maligniteiten moeten minstens 5 jaar ziektevrij zijn.
- Bekende DPD deficiëntie.
- Contra-indicaties voor MRI (zoals pacemaker)
- Medische of psychiatrische staat die er voor zorgen dat de patiënt geen informed consent kan geven.
- Gelijktijdige ongecontroleerde medische toestand
- Enige andere studiemedicatie voor rectumcarcinoom in de afgelopen maand
- Zwangerschap of borstvoeding
- Patiënten met bekende malabsorptiesyndromen of een gebrek aan fysieke integriteit van het bovenste spijsverteringskanaal
- Klinisch significant (dus actieve) hartziekte (zoals congestief hartfalen, symptomatisch coronaire hartziekte en hart disritmie, dus atriale fibrillatie, zelfs wanneer deze onder controle is met medicatie) of myocard infarct in de afgelopen 12 maanden.
- Patiënten met symptomen of geschiedenis van perifere neuropathie.
Studiecoördinator
Prof. Dr. G.A.P. Hospers
Afdeling Medische Oncologie
Tel.: 050 3612821 (secretariaat Oncologie)
E-mail: g.a.p.hospers@umcg.nl