PEAK

(Peak) A Phase 3 Randomized, Open-label, Multicenter Clinical Study of CGT9486+Sunitinib vs Sunitinib in Subjects with Locally Advanced, Unresectable, or Metastatic Gastrointestinal Stromal Tumors

Inclusiecriteria

• in staat om informed consent af te geven
• minimaal 18 jaar
• Histologisch bevestigde lokaal gevorderde, metastatische en/of inoperabele GIST.  (Moleculair pathologierapport moet beschikbaar zijn voor deel 2; als moleculair pathologierapport niet beschikbaar is of niet compleet, is een archiefmonster of vers tumorweefselmonster vereist voor het vaststellen van mutaties voorafgaand aan de randomisatie.)

• Gedocumenteerde ziekteprogressie op of intolerantie voor imatinib. Imatinib-intolerantie is gedefinieerd als stopzetting van imatinib vanwege (een) bijwerking gerelateerd aan de behandeling met imatinib die niet beheersbaar was met dosisaanpassingen.
• Proefpersonen moeten de volgende behandeling hebben ondergaan:
  • Deel 2: Voorafgaande behandeling met alleen imatinib
• Ten minstens 1 meetbare laesie volgens mRECIST v1.1 (niet-nodale laesies moeten ≥1,0 cm zijn in de lange as of ≥dubbele plakdikte in de lange as)

• In staat en bereid om zich te committeren aan studiebeoordelingen en bezoekschema’s
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus 0 tot 2
• Oplossing van toxiciteiten van eerdere therapie tot ≤Graad 1 (of baseline), inclusief herstel van klinisch significante laboratoriumafwijkingen, voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel

• Klinisch aanvaardbare lokale laboratoriumscreeningsresultaten hebben (klinische chemie en hematologie) binnen bepaalde hieronder gespecificeerde limieten:
  • Absoluut aantal neutrofielen ≥1×109 /L (niet ondersteund gedurende 7 dagen, of 14 dagen indien pegfilgrastim werd toegediend
  • Hemoglobine ≥8 g/dL (niet ondersteund gedurende 14 dagen)
  • Aantal bloedplaatjes ≥100×109/L (14 dagen niet ondersteund)
  • Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) ≤2,5×bovengrens van normaal (ULN) of ≤5×ULN in aanwezigheid van lever metastasen
  • Totaal en direct bilirubine ≤1,5×ULN; voor proefpersonen met bevestigde Gilbert’s syndroom, direct bilirubine ≤1,5×ULN en indirect bilirubine ≤3×ULN
  • Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid ≥45 ml/min/1,73 m2

• Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd (gedefinieerd als fysiologisch en anatomisch
• zwanger kunnen worden), bevestiging van een negatieve zwangerschapstest in serum of urine voorafgaand aan het doseren van het onderzoeksgeneesmiddel en instemming met het gebruik van een zeer effectieve methode van anticonceptie met of zonder barrière-anticonceptiemethode (dwz condooms) tijdens de onderzoeksbehandeling periode en gedurende 6 maanden na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel; voor mannelijke proefpersonen, instemming met gebruik effectieve barrière-anticonceptie tijdens de studiebehandelingsperiode en gedurende 6 maanden na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel
• tabletten kunnen slikken

Exclusiecriteria

• Eerder antikankergeneesmiddel minder dan 5 halfwaardetijden of 14 dagen (welke korter is) voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel
• Kreeg sunitinib binnen 3 weken (Deel 1a, Deel 1b)
• Sterke CYP3A4-remmers of -inductoren gekregen binnen 14 dagen of 5 geneesmiddelhalfwaardetijden vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, afhankelijk van wat het langst is, of de noodzaak om de behandeling voort te zetten met sterke CYP3A4-remmers of -inductoren tijdens het onderzoek

• Bekende overgevoeligheid voor componenten van CGT9486 of sunitinib
• Bekende PDGFR-aandrijvende mutaties of bekende succinaatdehydrogenasedeficiëntie
• Klinisch significante hartziekte, gedefinieerd door een van de volgende:
  • Klinisch significante hartritmestoornissen en/of de noodzaak van anti-aritmica therapie (met uitzondering van bètablokkers of digoxine). (Proefpersonen met gecontroleerd atriumfibrillatie zijn niet uitgesloten.)
  • Congenitaal lang QT-syndroom, hypokaliëmie of gelijktijdig gebruik van medicatie waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen, behalve die welke nodig zijn voor infecties die a laag risico op QTc-verlenging
  • Een duidelijke basislijnverlenging van het QT/QTc-interval (bijv. herhaalde demonstratie van een QTc-interval, gecorrigeerd volgens de formule van Fridericia, van ≥450 ms voor mannen of ≥470 ms voor vrouwen) Geschiedenis van klinisch significante hartziekte of congestief hartfalen > New York Heart Association Klasse II. Proefpersonen mogen geen instabiele angina pectoris hebben (angineuze symptomen in rust) of nieuw optredende angina pectoris binnen 3 maanden of myocard infarct binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving
  • Arteriële of veneuze trombotische of embolische voorvallen zoals cerebrovasculair accident (waaronder voorbijgaande ischemische aanvallen), diepe veneuze trombose of pulmonaal embolie binnen de 6 maanden voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel (behalve bij adequaat behandelde Kathetergerelateerde veneuze trombose die meer dan 1 maand eerder optrad de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel)

• Grote operaties (bijv. laparotomie in de buik) binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoek medicijn
• Gastro-intestinale afwijkingen, waaronder, maar niet beperkt tot, aanzienlijke misselijkheid en braken, malabsorptie, externe biliaire shunt of significante darmresectie die dat wel zou doen een adequate absorptie uitsluiten
• Elke actieve bloeding met uitzondering van aambei- of tandvleesbloeding
• Elke andere gelijktijdige ernstige bekende ziekte of gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde ziekte medische aandoening (bijv. ongecontroleerde diabetes, actieve ongecontroleerde infectie of klinisch significante leverziekte), die beide deelname aan het onderzoek in gevaar kunnen brengen
• Elke psychosociale, familiale, sociologische of geografische kwestie die een belemmering zou kunnen vormen naleving van het studieprotocol
• Seropositief voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV) 1 of 2, of positief voor hepatitis B oppervlakte-antigeen of hepatitis C-virus (HCV) antilichaam. Proefpersonen met een positieve HCV antilichaam kan in aanmerking komen als HCV-RNA niet detecteerbaar is op een kwantitatief HCV-RNA test, na bespreking met de medische monitor

• Actieve, ongecontroleerde, systemische bacteriële, schimmel- of virale infecties bij screening. OPMERKING: Orale antibiotica voor een gecontroleerde infectie zijn toegestaan. Onderwerpen aan antimicrobiële, antischimmel- of antivirale profylaxe zijn niet specifiek uitgesloten als alle andere aan de in-/uitsluitingscriteria is voldaan

• Patiënten met een voorgeschiedenis van of klinisch stabiele gelijktijdige maligniteit komen in aanmerking voor inschrijving op voorwaarde dat de maligniteit klinisch insignificant is, geen behandeling vereist is, en de patiënt is klinisch stabiel
• Elke omstandigheid die naar het oordeel van de onderzoeker
• Zwanger of geeft momenteel borstvoeding

Studiecoördinator

Prof. dr. A.K.L. Reyners
Afdeling Medische Oncologie
Tel.: 050 3612821 (secretariaat Oncologie)
E-mail: a.k.l.reyners@umcg.nl