PD-L1 treatment

MPDL3280A treatment in patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung, bladder and triple negative breast cancer after investigational imaging.

Protocolnummer:ML29755
EudraCT nummer:2015-000907-19
METc nummer:2015.208
Onderzoekscode: O139

Samenvatting

Klinische studies op het gebied van tumor immunotherapie hebben laten zien dat immuuncheckpoint inhibitoren een significante toename van overleving van patiënten met stadium IV kanker kunnen opleveren.

Sommige tumoren zijn in staat om via de zogenaamde PD-L1 route de natuurlijke afweerreactie van het lichaam tegen tumorcellen te onderdrukken. MPDL3280A (atezolizumab) remt de PD-L1 route en hierdoor vindt reactivatie c.q. herstel van de lichaamseigen afweer tegen tumorcellen plaats.

Deze studie betreft de behandeling van lokaal gevorderd of uitgezaaide niet-kleincellige longkanker, blaaskanker of triple-negatief borstkanker met het middel MPDL3280A. Het doel van de studie is om te kijken naar de effectiviteit en de veiligheid van MPDL3280A in patiënten met locaal gevorderd of uitgezaaide niet-kleincellige longkanker, blaaskanker of triple-negatief borstkanker die voorafgaand aan deze studie PET scans hebben ondergaan in een van de twee studies:

  • “Studie met 89Zr-MPDL3280A PET scans voorafgaand aan de behandeling met MPDL3280A” of
  • “Studie met een 18F-FB-IL2 PET scan voorafgaand aan de behandeling met MPDL3280A”

Naast de effectiviteit en de veiligheid van MPDL3280A zal in de hier beschreven studie worden gekeken of een van beide PET scans of beide PET scans de effectiviteit van de behandeling met MPDL3280A kunnen voorspellen.

Inclusiecriteria

  • Histologisch of cytologisch bewezen lokaal uitgebreide of gemetastaseerd niet-kleincellige longkanker, blaaskanker of triple-negatieve borstkanker.
  • Deelname aan de 18F-IL2 imaging studie (IL2-imaging-IST-UMCG) of 89Zr-MPDL3280A antibody imaging studie (MPDL3280A-imaging-IST-UMCG) voor deelname aan de MPDL3280A behandelstudie
  • Beoordeling van de PD-L1 tumor status in een vers biopt door middel van IHC (met beoordeling van immuuncellen en/of tumorcellen) uitgevoerd van een centraal laboratorium binnen een van de twee PET scan studies.
  • Patiënten komen in aanmerking indien progressieve ziekte werd gezien tijdens of na eerstelijns systeembehandeling of na elk volgende behandellijn voor lokaal uitgebreide of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker, blaaskanker of triple-negatieve borstkanker.
    • Extra criterium voor blaaskanker: Patiënten komen (ook) in aanmerking als ziekteprogressie tijdens of ≤6 maanden na de laatste adjuvante/neo-adjuvante behandeling met op platinum gebaseerde chemotherapie optreedt.
    • Extra criterium voor niet-kleincellige longkanker: Patiënten komen (ook) in aanmerking als ziekteprogressie tijdens of ≤6 maanden na de laatste adjuvante/neo-adjuvante behandeling met op platinum gebaseerde chemotherapie of gelijktijdige chemoradiatie optreedt.
  • Performance score 0 of 1.
  • Levensverwachting ≥12 weken.
  • Getekend toestemmingsformulier.
  • Vermogen om aan het protocol te voldoen.
  • Leeftijd ≥18years.
  • Meetbare ziekte volgens RECIST criteria 1.1. Eerder bestraalde laesies kunnen beter niet als target laesies mee worden geteld.
  • Adequate hematologische en orgaan functie, gedefinieerd door het volgende laboratoriumonderzoek wat gedaan moet zijn ≤14 dagen voorde eerste volledige dosis:
    • Neutrophile ≥1500 cells/μL (zonder G-CSF binnen 2 weken voor cylcus 1 dag 1)
    • Leucocyten >2500/μL
    • Lymphocyten ≥500/μL
    • Trombo’s ≥100.000/μL (zonder transfusie binnen 2 weken voor cylcus 1 dag 1)
    • Hemoglobine ≥9.0 g/dL.
      • Patiënten mogen bloedtransfusies hebben gehad of erythropoetische behandelding hebben ontvangen om aan dit criterium te kunnen voldoen.
    • AST, ALT, en alkalische fosfatase ≤ 2.5 * bovenste grenswaarde (upper limit of normal = ULN), met volgende uitzonderingen:
      • Patiënten met levermetastasen: AST en/of ALT ≤ 5 * ULN;
      • Patiënten met lever- of botmetastasen: alkalische fosfatase ≤ 5 * ULN
    • Serum bilirubine ≤ 1.5 * ULN.
      • Patiënten met bekend Syndroom van Gilbert mogen geïncludeerd worden als hun serum bilirubine level ≤ 3 x ULN is.
    • INR and aPTT ≤ 1.5 * ULN. Dit is geldig voor patiënten die niet therapeutisch ontstold worden; patiënten die therapeutisch ontstold worden moeten op een stabiele dosis zijn.
    • Creatinine klaring ≥ 30 mL/min.
  • Geldt voor vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd en mannelijke patiënten met partners in de vruchtbare leeftijd; de patiënt en/of de partner moeten instemmen met het gebruik van hoog effectieve anticonceptiva (bijv., anticonceptiva die een risico van < 1% hebben om alsnog zwanger te worden).

Exclusiecriteria

  • Alle toegelaten anti-kankerbehandeling (incl. chemotherapie en/of hormonale therapie) binnen ≤21 dagen voor de eerste volledige dosis MPDL3280A volgende uitzonderingen zijn geldig:
    • hormoon-vervangende therapie of orale anticonceptiva.
    • Voor de behandeling van NSCLC toegelaten TKIs moeten >7 dagen voor de eerste volle dosis MPDL3280A gestopt worden. De baseline scan moet na het stoppen van de TKIs worden gemaakt.
  • Behandeling met andere experimentele geneesmiddelen (anders dan de experimentele tracer 18F-FB-IL2 of 89Zr-MPDL3280A) of deelname aan een andere klinische studie met een therapeutisch doel binnen 28 dagen voor de eerste volledige therapeutische dosis MPDL3280A.
  • Hersenmetastasen, inclusief eerder behandelde hersenmetastasen.
  • Leptomeningeale ziekte.
  • Ongecontroleerde tumor-gerelateerde pijn.
    • Patiënten die pijnstilling nodig hebben moeten op een stabiele behandeling zijn ingesteld aan het begin van de studie.
    • Symptomatische laesies die door radiotherapie behandeld kunnen worden (bijv. botmetastasen of metastase die zenuwen beknelt) moeten behandeld worden voor start van de behandeling. Patiënten moeten hersteld zijn van mogelijke effecten van de radiotherapie. Hierbij geldt geen minimale hersteltijd.
    • Asymptomatische metastasen die bij verdere groei waarschijnlijk functie beperken of pijn zullen veroorzaken (bijv. epidurale metastase die niet geassocieerd is met compressie van het spinaal kanaal) moeten worden beoordeeld met het oog op loco-regionale therapie, indien nodig voor inclusie.
  • Ongecontroleerd pleuravocht, pericardvocht of ascites, welke regelmatig gedraineerd moeten worden (een keer per maand of vaker). Patiënten met langdurige drainage catheters (bijv. PleurX) mogen geïncludeerd worden.
  • Ongecontroleerde hypercalcemie (> 1.5 mmol/L geïoniseerd calcium of calcium >12 mg/dL of gecorrigeerd serum calcium >ULN) of symptomatische hypercalcemie welke continu behandeld moet worden met bisfosfonaten of denosumab.
    • Patiënten die bisfosfonaat of denosumab krijgen ter voorkoming van fracturen en die geen voorgeschiedenis hebben van klinisch significante hypercalcemie komen in aanmerking. Patiënten die denosumab krijgen voor inclusie moeten instemmen in vervangende therapie met bisfosfonaten tijdens de studie en er ook voor in aanmerking komen.
  • Andere maligniteiten dan niet-kleincellige longkanker, blaaskanker of triple negatieve borstkanker binnen 5 jaar voor de eerste volledige therapeutische dosis MPDL3280A behalve maligniteiten met een klein risico voor metastasen of overlijden, welke met curatieve opzet zijn behandeld (bijv. adequaat behandeld carcinoma in situ van de cervix; basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid; lokaal prostaatkanker wat curatief behandeld is, curatief chirurgisch behandeld ductaal carcinoom in situ).
  • Zwangere patiënten of patiënten die borstvoeding geven
  • Bekend met zware allergie, anafylaxie of andere hypersensitiviteits reacties op chimère of gehumaniseerde antilichamen of fusieproteïnen.
  • Bekende hypersensitivitelt of allergie tegen biopharmaceutica geproduceerd in Chinese hamster ovarium cel producten of andere componenten van MPDL3280A
  • Bekend met autoimmuunziekte, onder andere myasthenia gravis, myositis, autoimmuun hepatitis, systemisch lupus erythematosus, rheumatoïde artritis, inflammatory bowel disease, vasculaire thrombose geassocieerd met anti-phospholipid syndroom, Wegener’s granulomatosis, Sjögren’s syndroom, Guillain-Barré syndroom, multiple sclerose, vasculitis, of glomerulonephritis.
    • Patiënten meteen voorgeschiedenis van autoimmuun-gerelateerd hypothyroidismus die een stabiele dosis schildkliermedicatie krijgen kunnen in aanmerking komen voor deze studie.
    • Patiënten met gecontroleerd type I diabetes mellitus meteen stabiele dosis Insuline kunnen in aanmerking komen voor deze studie.
  • Voorgeschiedenis met idiopathische pulmonale fibrose, georganiseerde pneumonitis (bijv bronchiolitis obliterans), medicamenteus-geïnduceerde pneumonitis, idiopathische pneumonitis, of aanwijzingen vooreen acute pneumonitis op de screenings CTscan.
  • Serum albumine lager dan 2.5 g/dL
  • Positieve test voor HIV.
  • Patiënten met een actieve hepatitis B (chronisch of acuut’ gedefinieerd als positieve hepatitis B oppervlakte antigen [HBsAg] test bij de screening) of hepatitis C. Patiënten met in de voorgeschiedenis een hepatitis B virus infectie of een afgelopen HBV injectie (gedefinieerd als een positieve test voor de hepatitis B kern antilichaam [HBcAb] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking voor deze studie. Een HBV DNA test moet bij deze patiënten worden gedaan voor injectie van 89Zr-MPDL3280A Patiënten die positief worden getest voor het hepatitis C virus (HCV) antilichaam komen alleen in aanmerking voor deze studie als de PCR negatief is voor HCV RNA
  • Actieve tuberculose.
  • Ernstige infecties binnen 4 weken voor de eerste volledige therapeutische dosis MPDL3280A o.a. ziekenhuisopname in verband met complicaties omtrent een infectie, bacteriaemie, of zware pneumonie.
  • Tekenen of symptomen van infectie binnen 2 weken voor de eerste volledige therapeutische dosis MPDL3280A
  • Therapeutische oraal of i.v. antibiotica binnen 2 weken voor de eerste volledige therapeutische dosis MPDL3280A. Patiënten die profylactisch antibiotica krijgen (bijv. als preventie van urineweginfecties of om COPD exacerbates te voorkomen) komen in aanmerking voor deze studie.
  • Significante cardiovasculaire ziekte, zoals NYHA klasse II of meer, hartinfarct binnen de afgelopen 3 maanden, instabiele aritmieën of instabiele angina. Patiënten bekend met coronaire hartziekte, hartinsufficiëntie anders dan boven beschreven, of een linkerventrikel ejectiefractie <50% moeten een stabiele medicamenteuze behandeling krijgen, die geoptimiseerd is volgens de behandelend arts, mogelijk, indien nodig, in samenwerking meteen cardioloog.
  • Grote chirurgische ingrepen anders dan gebruikelijk voor de diagnose binnen 28 dagen voor de eerste volledige therapeutische dosis MPDL3280A of de verwachting dat een grote chirurgische ingreep tijdens de studie noodzakelijk is.
  • Eerdere beenmerg- of orgaantransplantaties.
  • Inentingen met levende of geattenueerd vaccin binnen 4 weken voor de eerste volledige therapeutische dosis MPDL3280A of de verwachting dat een dusdanige inenting tijdens de studie nodig is. De inenting tegen influenza zou alleen tijdens het influenzaseizoen gegeven kunnen worden (bijv. oktober tot maart in de noordelijke hemisfeer). Patiënten mogen geen levende, geattenueerde influenzavaccinatie binnen 4 weken voor de eerste volledige dosis MPDL3280A of ten tijde van de studie krijgen.
  • Alle andere ziektes, metabole dysfuncties, bevindingen bij lichamelijk onderzoek, of afwijkingen in het lab welke contra-indicatie voor het gebruik van het experimentele geneesmiddel kunnen zijn of die de interpretatie van de resultaten kunnen beïnvloeden of die een verhoogd risico op complicaties kunnen veroorzaken.
  • Eerdere behandeling met CD137 agonisten of immuun-checkpoint inhibitoren, anti-PD-1, en anti-PD-L1 therapeutische antilichamen. Patiënten die eerder anti-CTLA4 behandeling hebben gehad mogen geïncludeerd worden indien zij aan de volgende criteria voldoen:
    • Laatste kuur anti-CTLM minimaal 6 weken geleden.
    • Geen voorgeschiedenis met zware immuun gerelateerde bijwerkingen door anti-CTLA4 (CTCAE Graad 3 en 4).
  • Behandeling met immuun stimulatieve medicijnen binnen 6 weken of 5 halfwaardetijden van het middel voor de eerste volledige therapeutische dosis MPDL3280A
  • Behandeling met immuun suppressieve medicijnen (o.a. prednison, cyclofosfamide, azathioprin, methotrexaat, thalidomide, en anti-TNF medicijnen) binnen 2 weken voor Cyclus 1 dag 1. Patiënten die acuut een lage dosering systemische immuun suppressiva hebben gehad (bijv. eenmalige dosis dexamethason bij misselijkheid) mogen geïncludeerd worden na overleg met de sponsor. Het gebruik van inhalatieve corticosteroïden voor COPD, mineralocorticoïden (bvb fludrocortison) voor patiënten met ortostatische hypotensie, en lage dosering corticosteroïden voor bijnierinsufficiëntie zijn toegestaan.

Studiecoördinator

Drs. I.C. Kok
Arts-onderzoeker
Afdeling Medische Oncologie
Tel.: 050 3612821 (secretariaat Oncologie)
Fax: 050 3614862
E-mail: i.c.kok@umcg.nl

Prof. Dr. E.G.E. de Vries
Afdeling Medische Oncologie
Tel.: 050 3612821 (secretariaat Oncologie)
Fax: 050 3614862
E-mail: e.g.e.de.vries@umcg.nl