MK428A-010

Fase 2 MK-4280A  -co-formulatie van Favezelimab (MK-4280) en Pembrolizumab (MK-3475) – bij geselecteerde solide tumoren (Cohort A:cSCC / Cohort B: pMMR EC)

A randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2, basket study of MK-4280A, a coformulation of Favezelimab (MK-4280)/Pembrolizumab (MK-3475) in selected solid tumors.

Inclusiecriteria: Cohort B

• Histologisch bevestigde diagnose van endometriumcarcinoom dat niet dMMR (pMMR) is gedocumenteerd in een lokaal test rapport.

Let op: De lokale MMR test moet ten minste MSH6, PMS2, MSH2 en MLH1 beoordelen
Let op: Deelnemers met carcinosarcoom (Mixed Mullerian Tumor) worden toegestaan tot maximaal 10%  van de totale populatie.

• Gedocumenteerd bewijs van stadium IVB ziekte (volgens FIGO stadiëring 2009), recidiverende of gemetastaseerde endometriumcarcinomen en die niet in aanmerking komen voor curatieve chirurgie of bestraling
• Radiografisch bewijs van progressieve ziekte na één eerdere systemische, op platina-gebaseerde, chemotherapie regime voor endometriumcarcinoom in welke setting dan ook. Deelnemers mogen tot 2 lijnen op platina-gebaseerde chemotherapie ontvangen hebben als 1 regime werd gegeven als neoadjuvante of adjuvante behandeling. Adjuvante behandeling wordt gedefinieerd als de behandeling die gegeven wordt aan de patiënt die NED heeft na operatie, ongeacht de stadiëring van het endometriumcarcinoom. Als er na de procedure een ernstige ziekte blijft bestaan, ongeacht de hoeveelheid, dan past dit meer bij niet-curatieve behandeling in een metastatische setting
• Meetbare ziekte volgens RECIST 1.1 (voor eerste studiebehandeling). Laesies die zich bevinden in eerder bestraald gebied, worden als meetbaar beschouwd als in dergelijke laesies progressie is aangetoond.
• Archief materiaal/nieuw verkregen kern-, incisie- of excisiebiopt van een tumorlaesie die niet eerder is bestraald.

Let op: Als de deelnemer slechts één meetbare laesie heeft volgens RECIST 1.1, dan zal het biopt moeten worden genomen uit een non-targetlaesie of archief materiaal.

• Minimaal 18 jaar
• Een deelnemer met het vrouwelijke geslacht vanaf de geboorte komt in aanmerking voor deelname als zij niet zwanger is of borstvoeding geeft en tenminste één van de volgende voorwaarden van toepassing is:
  • Niet in de vruchtbare leeftijd OF in de vruchtbare leeftijd en:
    • Gebruikt een anticonceptiemethode die zeer effectief is (met een faalpercentage <1% per maand)
    • Heeft een negatieve zwangerschapstest binnen 24 uur (urinetest) of 72 uur (serumtest) vóór de eerste dosis van de studiemedicatie.
    • Onhoudt zich van borstvoeding tijdens de interventieperiode van de studie en tenminste voor de duur van 120 dagen erna.
    • Medische geschiedenis, menstruatiegeschiedenis en recente seksuele activiteit zijn beoordeeld door de onderzoeker om zo het risico om inclusie van een POCBP met een vroege onopgemerkte zwangerschap te verkleinen.
• Getekende geïnformeerde toestemming
• Adverse Events veroorzaakt door eerdere antikanker therapieën moeten hersteld zijn tot ≤ graad 1 bij baseline. Deelnemers met endocrien gerelateerde Adverse Events die adequaat behandeld worden met hormonale substitutie zijn eligible evenals deelnemers met neuropathie ≤ graad 2.
• Levensverwachting van > 3 maanden
• Adequate orgaanfunctie:
  • Hematologie
    • ANC ≥ 1500/uL
    • Trombocyten ≥ 100000/uL
    • Hemoglobine ≥ 9g/dL of ≥ 5.06 mmol/L
  • Renaal
    • EGFR ≥ 30 mL/min
  • Lever
    • Totale billirubine ≤ 1.5 x ULN of direct billirubine ≤ ULN voor deelnemers met totaal billirubine gehalte ≥ 1.5 xULN
    • ASAT ≤ 2.5 x ULN ( ≤ 5 x ULN voor deelnemers met levermetastasen)
  • Coagulatie
    • INR of PT/aPTT: ≤ 1.5 x ULN tenzij pt bloedverdunners gebruikt en de PT of PTT valt binnen de marges die gelden bij gebruik van bloedverdunners

ECOG 0-1 ( binnen 7 dagen voor start studie-interventie)

• Adequaat gecontroleerde bloeddruk met of zonder antihypertensiva, gedefinieerd als bloeddruk ≤ 150/90 mmHg zonder verandering in antihypertensiva binnen 1 week voorafgaand aan randomisatie.

Exclusiecriteria: Cohort B

• Heeft binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie een grote operatie ondergaan
  Let op: Adequate wondgenezing na een grote operatie moet klinisch worden beoordeeld, onafhankelijk van de verstreken tijd om in aanmerking te komen voor de studie.
• Heeft een reeds bestaande gastro-intestinale of niet gastro-intestinale fistel ≥ graad 3
• Urine eiwit ≥ 1g/24 uur.
  Let op: Van deelnemers met proteïnurie ≥2+ (≥ 100mg/dl) bij urine test, zal 24 uurs urine verzameld worden voor de kwantitatieve beoordeling van proteïnurie.
• LVEF lager dan de normaalwaarde, bepaald via MUGA of echocardiogram.
• Radiografisch bewijs van omhulling of invasie van een groot bloedvat of van intratumorale cavitatie.
  Let op: Er moet rekening gehouden worden met de mate van nabijheid tot de belangrijkste grote bloedvaten vanwege het potentiële risico op ernstige bloedingen geassocieerd met het krimpen/necrose van de tumor na behandeling met Lenvatinib.
• Verlengd QTcF-interval tot > 480 ms
• Klinisch significante hart- en vaatziekten binnen 12 maanden voor de eerste studiemedicatie, waaronder hartfalen New York Heart Association klasse III of IV, onstabiele angina pectoris, myocardinfarct, cerebraal vasculair accident of hartritmestoornissen geassocieerd met hemodynamische instabiliteit.
  Let op: medisch gecontroleerde aritmie is toegestaan.
•  Gastro-intestinale malabsorptie of een andere aandoening die de absorptie van dit middel zou kunnen beïnvloeden.
•  Actief bloed opgeven ( helder rood bloed, min. ½ theelepel) binnen 3 maand voor gift eerste studiemedicatie.
• Ander klinisch significante aandoeningen zoals:
  • Ernstige actieve niet helende wond/zweer/botbreuk.
  • Symptomatische pleurale effusie (hoesten, kortademigheid, pleuritische pijn borst)
    Let op: een deelnemer die klinisch stabiel is na behandeling voor bovengenoemde condities ( inclusief therapeutische thoracocentese of paracentese) is eligible mits minimaal 4 weken zijn verstreken vóór start studie-interventie.
• Binnen 30 dagen vóór de eerste dosis studiemedicatie levend of levend verzwakt vaccin ontvangen.
• Eerdere behandeling met een anti-PD-1, anti-PD-L1 of anti-PD-L2 middel of met een middel gericht op een andere stimulerende of coïnhibitoire T-celreceptor (bv CTLA-4, OX 40, CD137)
• Eerdere systemische anti-kankertherapie, inclusief onderzoekmiddelen 4 weken voor randomisatie
• Heeft single-agent chemotherapie gehad
• Eerdere radiotherapie < 2 weken voor aanvang studie interventie of straling gerelateerde toxiciteit waarvoor corticosteroïden gebruikt worden. Let op: palliatieve radiotherapie ≤ 2 weken niet CNS gerelateerd is toegestaan. De laatste radiotherapie moet tenminste 7 dagen voor de eerste dosis studiemedicatie gegeven zijn. – Eerdere behandeling met doelgerichte VEGF-angiogenese remmers. Let op: eerdere behandeling met bevacizumab is toegestaan – Eerder onderzoeksmiddel of gebruik onderzoekshulpmiddel ≤ 4 weken voor start studie- interventie. – Diagnose van immunodeficiëntie of chronische systemische behandeling met steroïden (dosering > 10 mg prednison-equivalent) of enige andere vorm van immunsuppresieve therapie binnen 7 dagen voor de eerste dosis van studiemedicatie.
• Andere maligniteit die progressief is of waarvoor actieve behandeling gegeven is de afgelopen 2 jaar.
  Let op: Deelnemers met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoma in situ (met uitzondering van de blaas) die potentieel curatieve therapie ontvangen hebben zijn toegestaan. Deelnemers met een laag risico op prostaatkanker in een vroeg stadium (T1-T2a, Gleason ≤ 6 en PSA < 10 ng/ml) die zijn behandeld met definitieve intentie of onbehandeld in active surveillance met stabiele ziekte zijn toegestaan. CLL is niet toegestaan.
• Actieve auto immuunziekte waarvoor systemische behandeling in de afgelopen 2 jaar.
• Vervangingstherapie (bv: thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden) zijn toegestaan.
• Voorgeschiedenis van (niet-infectueuze) pneumonitis/interstitiële longziekte waarvoor steroïden nodig waren of actuele pneumonitis/interstitiële longziekte.
• Actieve infectie die systemische therapie vereist
• HIV-geïnfecteerde deelnemers met een voorgeschiedenis van Kaposi-sarcoom en/of Multicentrische Ziekte van Castleman.
• Gelijktijdige actieve Hepatitis B (HBSAg+ en/of detecteerbaar HBV-DNA) en Hepatitis C (anti HCV AB+ en detecteerbaar HCV-RNA) infectie.
  Let op: Hepatitis B- en C-screeningstests zijn niet vereist tenzij:
• Bekende actieve metastasen in het centrale zenuwstelsel en /of carcinomateuze meningitis. D Deelnemers met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen meedoen, mits deze radiologisch stabiel zijn gedurende tenminste 4 weken, zoals bevestigd door herhaling van beeldvorming bij screening, klinisch stabiel zijn en geen gebruik corticosteroïden vereisen – ten minste 14 dagen voor eerste dosis studiemedicatie.
• Voorgeschiedenis van allogene transplantatie/orgaantransplantatie.

Studiecoördinator

Bij vragen of verwijzingen graag contact opnemen met de studiecoördinator.

M. Jalving
Afdeling Medische Oncologie
Tel.: 050 3612821 (secretariaat Oncologie)
Fax: 050-3614862
m.jalving@umcg.nl