MK3475-966

A Phase 3 Randomized, Double Blind Study of Pembrolizumab Plus Gemcitabine/Cisplatin versus Placebo Plus Gemcitabine/Cisplatin as First-Line Therapy in Participants with Advanced and/or Unresectable Biliary Tract Carcinoma

Inclusiecriteria

• Heeft een histologische bevestigde diagnose van lokaal gevorderd of metastatisch galwegkanker (intra- of extra hepatisch cholangiocarcinoom of galblaaskanker).
• Heeft meetbare ziekte gebaseerd op RECIST 1.1, zoals is vastgesteld door de onderzoeker. Laesies gesitueerd in een eerder behandelde plek door radiotherapie, fotodynamische therapie of arteriële embolisatie zijn als meetbaar te beschouwen als progressie in deze laesies is aangetoond en ze voldoen aan de criteria van meetbare ziekte volgens RECIST 1.1.
• Deelnemers die in het verleden of op het huidige moment een HCV-infectie hadden/hebben komen in aanmerking voor de studie. Behandelde deelnemers moeten hun behandeling tenminste 1 maand voor de start van de studie interventie hebben afgerond. Niet-behandelde of incompleet-behandelde HCV-deelnemers kunnen beginnen met antivirale behandeling voor HCV als de leverfunctie stabiel blijft voor tenminste 3 maanden voor studie interventie.
• Deelnemers hepatitis B kunnen aan de studie deelnemen zolang ze voldoen aan de volgende criteria:
  • Deelnemers met chronische HBV-infectie, gedefinieerd als HBsAg positief en/of detecteerbaar HBV DNA, moeten anti-virale therapie krijgen voor HBV tenminste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de studie interventie en de HBV virale load moet minder zijn dan 100 IU/mL voorafgaand aan de eerste dosis van de studiebehandeling. Deelnemers die gebruik maken van actieve HBV-therapie met een virale load onder 100 IU/mL moeten de gehele studie interventie op dezelfde therapie blijven. Anti-virale therapie na voltooiing van de studie interventie moet lokale richtlijnen volgen.
  • Deelnemers met een geklaarde HBV-infectie, gedefinieerd als HBsAg negatief en anti-HBc positief, en degene met een ondetecteerbare HBV virale load tijdens de screening moeten elke 6 weken gecheckt worden op HBV virale load en behandeld zijn voor HBV als de virale load hoger is dan 100 IU/mL. Antivirale therapie na voltooiing van de studie interventie moeten lokale richtlijnen volgen.
• Is man of vrouw, tenminste 18 jaar oud, ten tijde van het tekenen van het informatie- en toestemmingsformulier.
• Mannelijke deelnemers komen in aanmerking voor deelname als ze tijdens de interventie periode en voor tenminste en tot 180 dagen na de laatste dosis van chemotherapie toestemmen met het volgende:
  • Onthouden van het doneren van sperma

  PLUS een van beide:

  • Zich onthouden van heteroseksuele gemeenschap als hun geprefereerde en gebruikelijke levensstijl (onthouden op een lange en persisterende basis) en toestemmen tot het blijven van abstinent

  OF

  • Moeten instemming geven in het gebruik van contraceptie tenzij is aangetoond dat ze azoöspermie hebben (gesteriliseerd of gevolg van een medische oorzaak), zoals hieronder beschreven:
    • Instemmen in het gebruik van een mannelijk condoom plus het gebruik van additionele contraceptieve middelen door de partner tijdens het hebben van penis-vaginale gemeenschap met een WOCBP wie niet op het moment zwanger is. Notitie: mannen met een zwangere of borstvoeding gevende partner moeten instemmen om abstinent te blijven van penis-vaginale geslachtsgemeenschap of gebruik te maken van een condoom tijdens elk voorval van penis-vaginale penetratie.
  • Mannelijke deelnemers moeten tevens instemmen om een condoom te gebruiken wanneer ze bezig zijn met enige activiteit dat zorgt voor de overdracht van ejaculaat naar een ander persoon van elk geslacht.
  • Contraceptief gebruik van mannen moeten consistent zijn met lokale regulatie met betrekking tot de contraceptieve methodes voor die deelnemende klinische studies.
• Een vrouwelijke deelneemster komt in aanmerking om mee te doen als ze niet zwanger is of geen borstvoeding geeft, en tenminste een van de volgende condities van toepassing is:
  • Is geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP)

  OF

  • Is een WOCBP en gebruikt contraceptieve methodes die erg effectief zijn (met een faalratio van minder dan 1% per jaar), met lage gebruikersafhankelijkheid, of moeten abstinent zijn van heteroseksuele gemeenschap als hun voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl (abstinent op een lange en aanhoudende termijn), en voor tenminste 210 dagen na de laatste dosis chemotherapie of tot 120 dagen na de laatste dosis van pembrolizumab of placebo, afhankelijk van welke groter is, en stemt in om geen eieren (ova, oocyten) te doneren aan andere of het bevriezen/opslaan voor haar eigen gebruik met reproductie als doel voor deze periode. De onderzoeker moet het potentieel voor het falen van de contraceptieve methode (ie, niet-naleving, onlangs geïnitieerd) in relatie tot de eerste dosis van de studie interventie inschatten.
  • Een WOCBP moet een negatieve hoog-sensitieve zwangerschapstest ondergaan (urine of serum zoals verplicht door lokale regulatie) binnen 72 uur voor de eerste dosis van de studie interventie.
  • Als een urinetest niet geconformeerd kan worden als negatief (bijv. een dubbelzinnig resultaat) is een serum zwangerschapstest verplicht. In deze gevallen moet als het resultaat van de serum zwangerschapstest positief is, de deelnemer geëxcludeerd worden van deelname aan de studie.
    • De onderzoeker is verantwoordelijk voor de beoordeling van de medische geschiedenis, menstruele geschiedenis en recentelijke seksuele activiteit om zo het risico op het includeren van vrouwen met een nog niet gedetecteerde zwangerschap te verminderen.
    • Contraceptief gebruik van vrouwen moeten consistent zijn met lokale regulaties met betrekking tot de methode van contraceptie voor degene die deelnemen aan klinische studies.
• De deelnemer (of wettelijke vertegenwoordiger, indien van toepassing) verstrekt schriftelijke toestemming/instemming voor het onderzoek op basis van informatie. De deelnemer kan ook toestemming geven voor, of instemmen met, toekomstig biomedisch onderzoek. De deelnemer mag echter deelnemen aan het hoofdonderzoek zonder deel te nemen aan toekomstig biomedisch onderzoek.
• Heeft een WHO performance status van 0 of 1 binnen 3 dagen voor de eerste dosis van de studie interventie.
• Verstrek archief tumorweefsel sample of nieuw verkregen kern of excisiebiopt van een tumorlaesie dat niet eerder bestraald werd (dwz verkregen voor histologische confirmatie) voor biomarker analyse. Het tumorweefsel moet verkregen zijn door de centrale leverancier en voldoende worden geacht voor biomarker analyse evaluatie, inclusief, maar niet beperkt tot PD-L1 of MSI biomarker analyse, voorafgaand aan de deelnemer randomisatie. Met formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde (Formalin-Fixed, Paraffin Embedded, FFPE) weefselblokken hebben de voorkeur boven objectglaasjes. Niet verkregen biopten hebben de voorkeur boven archiefweefsel. Notitie: details met betrekking tot het indienen van tumorweefsel kan gevonden worden in de laboratoriumhandleiding.
• Heeft een levensverwachting groter dan 3 maanden.
• Heeft een adequate orgaanfunctie. Monsters moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de studie interventie verzameld worden.

Exclusiecriteria

• Heeft eerdere systemische therapie gehad voor inoperabel of gemetastaseerd galwegkanker (intra- of extrahepatisch cholangiocarcinoom of galblaaskanker), met de uitzondering van aanvullende therapie welke is toegestaan. Aanvullende therapie moet ten minste 6 maanden voorafgaand aan de diagnose van geavanceerde en/of inoperabele ziekte voltooid zijn.
• Heeft ampullair kanker
• Heeft een neuroendocriene tumor of neuroendocrien carcinoom, lymfomen, sarcomen, gemengde tumor histologie en/of mucineus cystische neoplasieën.
• Heeft een actieve auto-immuunziekte die in de afgelopen 2 jaar systemisch is behandeld (dwz met behulp van ziekte-modificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of een fysiologische corticosteroïden vervangingstherapie voor bijnierinsufficiëntie of hypofyse insufficiëntie enz) wordt niet als een vorm van systemische behandeling beschouwd en is toegestaan.
• Heeft een grote operatie ondergaan en is onvoldoende hersteld van de toxiciteit ≤ graad 1 en/of complicaties van de interventie voorafgaand aan het starten van de studie interventie.
• Een WOCBP die een positieve urine zwangerschapstest binnen 72 uur voorafgaand aan de toediening van de studie interventie heeft. Als de urine test positief is of niet geconformeerd kan worden als negatief zal een serum zwangerschapstest vereist zijn. Notitie: in het geval dat er 24 uur zijn verstreken tussen de screening zwangerschapstest en de eerste dosis van de studie interventie, een andere zwangerschapstest (urine of serum) moet worden uitgevoerd en moet negatief zijn om de deelnemers te laten starten met het krijgen van de studie interventie.
• Heeft eerdere behandeling gekregen met een anti-PD-1, anti-PD-L1 of anti PD-L2 middel of met een middel gericht op een andere stimulerende of co-remmende T-cel receptor (CTLA-4, OX-40, CD137).
• Heeft eerdere anti-kankerbehandeling gekregen voor inoperabele of gemetastaseerde galwegkanker (intra- of extra hepatische cholangiocarcinoom of galblaaskanker), inclusief middelen reeds in onderzoek binnen 4 weken voorafgaand aan de randomisatie.
• Is niet hersteld (dwz bijwerking ≤ graad 1 of basislijn) van bijwerkingen als gevolg van eerder toegediende chemotherapie. Deelnemers met ≤ graad 2 neuropathie komen mogelijk in aanmerking op basis van de beoordeling van de onderzoeker.
• Heeft eerder radiotherapie ontvangen binnen 2 weken na aanvang van de studie interventie. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle radiatie gerelateerde toxiciteit, geen corticosteroïden vereisen, en geen stralingspneumonitis hebben gehad. Een uitwas van 1 week is toegestaan voor palliatieve radiatie ( ≤ 2 weken van radiatie) voor ziekte van het niet-centrale zenuwstelsel (CZS) indien veilig geacht door de onderzoeker. Een washoutperiode van 2 weken is vereist voor een langere stralingsperiode (> 2 weken).
• Heeft een levend vaccin ontvangen binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksinterventie. Notitie: voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, het volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette Guérin (BCG) en tyfusvaccin. Influenzavaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan: echter, intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn levend verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
• Neemt momenteel deel aan of het deelgenomen aan een onderzoek van een onderzoeksmiddel of heeft gebruik gemaakt van een onderzoeksapparaat binnen 4 weken voorafgaand aan de studie interventie. Notitie: deelnemers die de vervolgfase van een onderzoek zijn ingegaan, mogen deelnemen zolang het 4 weken geleden is na de laatste dosis van het vorige onderzoeksmiddel.
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of wordt behandeld met chronische systemische steroïden (in dosering van meer dan dagelijks 10 mg van prednison equivalent) of elke andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de studie interventie.
• Heeft een bekende additionele invasieve maligniteit die vordert of een actieve behandeling vereist. Notitie: deelnemers met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, of carcinoom in situ (bijv. mammacarcinoom, baarmoederhalskanker in situ) die curatieve behandeling hebben ondergaan, zijn niet uitgesloten.
• Heeft ernstige overgevoeligheid (≥ graad 3) voor pembrolizumab, gemcitabine of cisplatine en/of een van hun excipiënten.
• Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis die steroïden vereist of heeft op dit moment pneumonitis.
• Heeft een infectie die systemische behandeling vereist, met de uitzondering van HBV en HCV.
• Heeft een actieve dubbele hepatitis-infectie (HBsAg (+) en/of detecteerbare HVC DNA) en HCV-infectie (anti-HCV Ab (+) en detecteerbare HCV RNA) bij de start van het onderzoek.
• Is bekend met een humane immunodeficiëntie virus (HIV) infectie. Notitie: HIV testen zijn niet vereist, tenzij gedwongen door lokale gezondheidsautoriteit.
• Is bekend met actieve tuberculose (TB: Bacillus tuberculosis). Notitie: testen voor TB zijn niet vereist tenzij gedwongen door lokale gezondheidsautoriteit.
• Is bekend met, of er is bewijs van, CZS-metastases en/of leptomeningeale metastasen, zoals beoordeeld door de lokale site-onderzoeker.
• Is bekend met een aandoening (bijv. gehoorbeschadiging enz), therapie, laboratorium afwijkingen die de resultaten van de studie kunnen verstoren, infereren met de deelname van de deelnemer voor de volledige duur van de studie, of het is niet in het beste belang van de deelnemer om deel te nemen, naar de mening van de behandelend onderzoeker.
• Is bekend met psychiatrische stoornis of substantiemisbruik die het vermogen van de deelnemer om mee te werken met de vereisten van de studie beïnvloeden.
• Verwacht een kind te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, beginnend met het screeningsbezoek tot en met 120 dagen na de laatste dosis studie interventie.
• Heeft een allogene transplantatie van een weefsel/solide orgaan gehad.

Studiecoördinator

Dr. D.J.A. de Groot
Afdeling Medische Oncologie
Tel.: 050 3612821 (secretariaat Oncologie)
E-mail: d.j.a.de.groot@umcg.nl