MK3475-355

A Randomized, Double-Blind, Phase III Study of Pembrolizumab (MK-3475) plus Chemotherapy vs Placebo plus Chemotherapy for Previously Untreated Locally Recurrent Inoperable or Metastatic Triple Negative Breast Cancer – (KEYNOTE-355)

Protocolnummer: 355-00
EudraCT nummer:2016-001432-35
METc nummer:2017/152
Onderzoekscode: O208

Samenvatting

Het doel van dit onderzoek is het testen van de veiligheid, verdraagbaarheid en anti-tumor activiteit van het onderzoeksgeneesmiddel, pembrolizumab (MK-3475) in combinatie met chemotherapeutische geneesmiddelen naar keuze van de arts (waaronder NAB-paclitaxel, paclitaxel of gemcitabine/carboplatine) in vergelijking met placebo in combinatie met chemotherapeutische geneesmiddelen bij proefpersonen met niet eerder behandelde lokaal recidiverende inoperabele of gemetastaseerde, triple negatieve borstkanker (mTNBC).

Inclusiecriteria

  • Geïnformeerde toestemming voor onderzoeksdeelname ondertekend hebben. De proefpersoon kan ook toestemming geven voor toekomstig biomedische onderzoek (FBR, Future Biomedical Research). De proefpersoon mag evenwel deelnemen aan het hoofdonderzoek zonder deel te nemen aan FBR.
  • Ten minste 18 jaar oud zijn op de dag dat hij/zij het informatie- en toestemmingsformulier ondertekent.
  • De proefpersoon heeft lokaal teruggekeerde niet-opereerbare borstkanker die niet eerder behandeld is met chemotherapie en die niet behandeld kan worden met genezing tot doel. OF De proefpersoon heeft gemetastaseerde borstkanker die nog niet behandeld is met chemotherapie. NB. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van lokaal teruggekeerde borstkanker, die eerder behandeld was met genezing tot doel, kunnen in aanmerking komen.
  • De proefpersoon moet centraal bevestigde TNBC hebben, gedefinieerd volgens de meest recente richtlijnen van ASCO/CAP. NB. Proefpersonen die oorspronkelijk gediagnosticeerd zijn met hormonenreceptor-positieve en/of HER2-positieve borstkanker moeten centrale bevestiging van TNBC hebben in een tumorbiopt bekomen van een lokaal teruggekeerde of metastase. .
  • De proefpersoon moet behandeling hebben afgerond voor borstkanker stadium I-III, , en er moeten ≥6 maanden verlopen zijn tussen de afronding van de behandeling met genezing tot doel (bv. datum van primaire borsttumoroperatie of datum van laatste toedoening van adjuvante chemotherapie, al naar gelang wat er zich het laatst heeft voorgedaan ) en het eerste gedocumenteerd lokaal of gemetastaseerd ziekterecidief. NB: De eerste documentatie van lokaal of gemetastaseerd ziekterecidief moet in de vorm van een gedateerd onderzoeksrapport zijn van biopsie, pathologie, of beeldvorming. Een laboratoriumrapport waarop toegenomen tumormarkers staan, kan niet gebruikt worden als documentatie voor lokaal of gemetastaseerd ziekterecidief, tenzij vergezeld van een gedateerd onderzoeksrapport van biopsie, pathologie, of beeldvorming. NB: Proefpersonen die in een (neo)adjuvante situatie een taxaan, gemcitabine, of platinummiddelen gekregen hebben, kunnen behandeld worden met chemotherapie uit dezelfde klasse (taxaan of gemcitabine/carboplatine), als er ≥12 maanden zitten tussen afronding van de behandeling met genezing tot doel (bv. datum van primaire borsttumor operatie of datum van laatste toediening van adjuvante chemotherapie, al naar gelang wat er zich het laatst heeft voorgedaan) en het eerste gedocumenteerde lokaal of gemetastaseerd ziekterecidief.
  • Indien de proefpersoon systemische behandeling heeft gekregen in een (neo)adjuvante situatie, zou dit anthracyclines geweest moeten zijn, , tenzij anthracyclinen gecontraïndiceerd waren of door de behandeld arts niet beschouwd werden als de beste behandelingsoptie voor de proefpersoon. NB: proefpersonen met de novo gemetastaseerde TNBC kunnen ook in aanmerking komen voor het onderzoek indien anthracyclinen gecontraïndiceerd zijn of door de behandeld arts niet worden beschouwd als de beste behandelingsoptie voor de proefpersoon.
  • De proefpersoon moet op basis van RECIST 1.1 meetbare ziekte hebben, zoals bepaald met lokale radiologische controle. NB. Doel laesies die in een eerder bestraalde zone zitten, worden enkel meetbaar geacht als ze duidelijke progressie vertoond hebben op basis van RECIST 1.1 na bestralingstherapie. NB. Recidief van de borstwand kan enkel gebruikt worden als een doellaesie indien meetbaar via diagnostische kwaliteitsbeeldvorming (digitale fotografie op zich is niet voldoende).
  • Er moet een recent of nieuw verkregen kern- of excisiebiopt van een lokaal teruggekeerde, niet-opereerbare of gemetastaseerde tumorplaats verstrekt zijn voor centrale bepaling van TNBC-status en PD-L1-expressie, tenzij dit wegens ontoegankelijkheid van de plaats en/of andere veiligheidsoverwegingen voor de proefpersoon gecontraïndiceerd is. NB: geschiktheid van het biopsiemonster verkregen voor bovenstaande analyses moet door het centrale laboratorium worden bevestigd. Er kan indiening van een ander tumormonster nodig zijn, als er de eerste keer geen geschikt tumormonster verstrekt was. NB: een gearchiveerd tumormonster verkregen voor de diagnose van lokaal teruggekeerde niet-opereerbare of gemetastaseerde borstkanker mag ingediend worden na overleg met de sponsor, als er geen recent noch een nieuw genomen biopt van een lokaal teruggekeerde niet-opereerbare of gemetastaseerde plaats beschikbaar is.
  • Een ECOG performance status van 0 of 1 hebben, beoordeeld binnen 10 dagen voor opstart van onderzoeksbehandeling.
  • Een levensverwachting ≥12 weken hebben vanaf randomisatie.
  • Voldoende orgaanfunctie aantonen binnen 10 dagen voor opstart van onderzoeksbehandeling, zoals gedefinieerd.
  • Vrouwelijke vruchtbare proefpersonen moeten een negatieve zwangerschapstest  uit urine of serum hebben binnen 72 uur voor het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksbehandeling. Als de urinetest positief is of niet kan worden bevestigd als negatief, is een zwangerschapstest  uit het serum nodig.
  • Vrouwelijke vruchtbare proefpersonen moeten bereid zijn om gedurende het onderzoek en tot en met 120 dagen na de laatste dosis onderzoekstherapie (of langer zoals gespecificeerd door lokale richtlijnen van de instelling) een adequate vorm van anticonceptie gebruiken zoals beschreven in het protocol. NB. Seksuele onthouding is aanvaardbaar als dit de gevestigde geprefereerde anticonceptie methode voor de proefpersoon is.
  • Mannelijke vruchtbare proefpersonen moeten instemmen met het gebruik van een adequate vorm van anticonceptie zoals beschreven in het protocol. Anticonceptie vanaf de eerste dosis onderzoekstherapie tot en met 120 dagen (of langer zoals gespecificeerd door lokale richtlijnen van de instelling) na de laatste dosis onderzoekstherapie. NB seksuele onthouding is aanvaardbaar als dit de gevestigde en geprefereerde anticonceptie methode voor de proefpersoon is.

Exclusiecriteria

  • De proefpersoon neemt momenteel deel aan een klinisch onderzoek en krijgt een experimenteel middel en/of gebruikt een experimenteel apparaat, of heeft binnen 4 weken voor randomisatie deelgenomen aan een klinisch onderzoek en een experimenteel middel gekregen en/of een experimenteel apparaat gebruikt. NB: proefpersonen die in de follow-up fase van een klinisch onderzoek zijn opgenomen, kunnen deelnemen zolang er 4 weken zijn verstreken sinds de laatste dosis van het experimentele middel en/of verwijdering van het apparaat.
  • Is niet hersteld (bv. tot ≤ graad 1 of tot uitgangswaarde) van AEs te wijten aan een eerder toegediende behandeling. NB: alopecia van elke graad is een uitzondering op dit criterium. NB: de proefpersoon moet voor randomisatie voldoende hersteld zijn van een toxiciteit en/of complicaties welke geassocieerd is met een recente procedure.
  • De proefpersoon heeft neuropathie ≥ graad 2.
  • Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor systemische behandeling vereist was in de afgelopen 2 jaar (d.w.z. hetgebruik van middelen die het ziekteverloop beïnvloeden, corticosteroïden of immunosuppressieve geneesmiddelen). Vervangingstherapie (bv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
  • Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische behandeling met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve behandeling binnen 7 dagen voor randomisatie.
  • Heeft een bekende bijkomende maligniteit die gevorderd is of in de afgelopen 5 jaar actieve behandeling vereiste. Uitzonderingen zijn onder meer basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid dat een mogelijk curatieve therapie heeft ondergaan, of in situ baarmoederhals kanker.
  • Heeft bekende actieve metastasen in het CZS en/of meningitis carcinomatosa. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat de hersenmetastasen  stabiel zijnen er geen chemotherapie  gegeven is voor borstkanker in gemetastaseerde setting. N.B.: Bekende hersenmetastasen worden als actief beschouwd wanneer er een van de volgende criteria van toepassing is:
    • Beeldvorming van de hersenen tijdens de screening toont progressie van bestaande metastasen en/of het verschijnen van nieuwe laesies vergeleken met de beeldvorming van de hersenen die minimaal 4 weken eerder werd uitgevoerd. Radiografische stabiliteit van eerder behandelde hersenmetastasen is gebaseerd op lokale controle door radiologie/onderzoeker, maar er moeten gedateerde rapporten van 2 beeldvormingsonderzoeken (de meest recente uitgevoerd tijdens screening) die stabiliteit van de hersenmetastase(n) gedurende ≥ 4 weken documenteren, naar de sponsor worden gestuurd. Dergelijke beeldvormingsonderzoeken van de hersenen moeten in het centrum beschikbaar blijven voor indiening bij de Central imaging vendor, (CIV) indien dat later nodig mocht zijn.
    • Neurologische symptomen toegeschreven aan de metastasen in de hersenen zijn niet teruggekeerd tot de uitgangswaarde.
    • Er werden steroïden gebruikt voor behandeling van symptomen in verband met hersenmetastasen binnen 28 dagen voor randomisatie.
  • De proefpersoon heeft actieve, of een voorgeschiedenis van, (non-infectieuze) pneumonitis, waarvoor behandeling met steroïden nodig is/was.
  • De proefpersoon heeft actieve, of een voorgeschiedenis van, interstitiële longziekte.
  • De proefpersoon heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve TB (Bacillus Tuberculosis).
  • De proefpersoon heeft een actieve infectie die systemische behandeling vereist.
  • De proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van klasse II-IV congestief hartfalen of myocardinfarct binnen 6 maanden voor randomisatie.
  • De proefpersoon heeft een voorgeschiedenis of huidig bewijs van een aandoening, behandeling, of afwijkende laboratoriumwaarde die de resultaten van het onderzoek kan verstoren, van invloed zou kunnen zijn op de deelname van de proefpersoon aan het volledige onderzoek, of die, naar de mening van de behandeld onderzoeker, maakt dat deelname niet in het belang van de proefpersoon is.
  • De proefpersoon heeft bekende psychiatrische of aan middelengebruik gerelateerde stoornissen die het naleven van de onderzoeksvereisten zouden bemoeilijken.
  • De proefpersoon is zwanger of geeft borstvoeding, of verwacht een kind te krijgen of te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, beginnend met het screeningsbezoek tot en met 120 dagen (of langer zoals gespecificeerd door lokale richtlijnen van de instelling) na de laatste dosis onderzoeksbehandeling.
  • De proefpersoon heeft eerdere behandeling gekregen met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel of met een middel dat is gericht op een andere co-remmende T-cel-receptor (bijv. CTLA-4, OX-40, CD137) of heeft eerder deelgenomen aan Merck klinische onderzoeken naar pembrolizumab (MK-3475).
  • De proefpersoon heeft een bekende voorgeschiedenis van het humane immunodeficiëntie virus (HIV) (HIV-1-/2-antilichamen).
  • De proefpersoon heeft bekende actieve Hepatitis B (is bijvoorbeeld hepatitis-B-oppervlakteantigeen [HBsAg]-reactief) of hepatitis C (HCV-RNA [kwalitatief] wordt bijvoorbeeld gedetecteerd).
  • De proefpersoon heeft binnen 30 dagen voor randomisatie een levend vaccin gekregen.
  • De proefpersoon heeft een bekende voorgeschiedenis van overgevoeligheid of allergie voor pembrolizumab en een van zijn bestanddelen en/of voor een van de chemotherapieën in het onderzoek (bijv. NAB-paclitaxel, paclitaxel, gemcitabine, of carboplatine) en een van hun bestanddelen.
  • De proefpersoon heeft Krijgt medicatie die verboden is in combinatie met de chemotherapieën in het onderzoek zoals beschreven in de respectieve bijsluiters, tenzij medicatie stopgezet is binnen 7 dagen voor randomisatie.

Studiecoördinator

Drs. E. van der Harst
Arts-onderzoeker
Afdeling Medische Oncologie
Tel.: 050 3612821 (secretariaat Oncologie)
E-mail: e.van.der.harst@umcg.nl

Dr. C.P. Schröder
Afdeling Medische Oncologie
Tel.: 050 3612821 (secretariaat Oncologie)
E-mail: c.p.schroder@umcg.nl