A Phase 3 Randomized, Placebo-controlled Trial of Carboplatin and Paclitaxel With or Without Veliparib (ABT-888) in HER2-negative Metastatic or Locally Advanced Unresectable BRCA-associated Breast Cancer
| Protocolnummer: | M12-914 |
| EudraCT nummer: | |
| METc nummer: | 2014.504 |
| Onderzoekscode: | O120 |
Samenvatting:
Het betreft een fase 3, gerandomiseerde, placebo gecontroleerde studie van carboplatin/paclitaxel met of zonder veliparib (PARP remmer, ABT888) bij patiënten met her2 negatief mammacarcinioom en bekende BRCA genmutatie. ABT 888 is een orale remmer van het enzym poly (ADP-ribose)-polymerase 1 en 2 (PARP-1 en PARP-2), enzymen die DNA schade herkennen en DNA herstel faciliteren. Activatie van PARP enzymen is een essentiële stap in de herkenning van zowel enkelstrengs en dubbelstrengd DNA breuken. Maligniteiten met defecten in de “homologous repair” zijn meer afhankelijk van PARP voor DNA herstel dan normale cellen. Daardoor zijn tumoren met BRCA1 of BRCA 2 mutaties gevoelig voor remming van PARP.
BRCA 1 en 2 gemuteerde mammacarcinomen zijn waarschijnlijk gevoeliger voor chemotherapiesoorten die DNA-schade veroorzaken, zoals carboplatin, dan carcinomen zonder deze mutatie. De verwachting is dat door toevoegen van een PARP-remmer dit effect versterkt zal worden. Patiënten zullen 2:1 gerandomiseerd worden tussen carboplatin/paclitaxel + veliparib en carboplatin/paclitaxel + placebo. Bij progressie wordt er gedeblindeerd en kunnen patiënten in de placebo arm behandeld worden met veliparib monotherapie.
Inclusiecriteria:
- Patiënten met een histologisch/cytologisch bewezen gemetastaseerd mammacarcinoom of locally advanced mammacarcinoom die niet in aanmerking komt voor curatieve behandeling
- Bewezen en gedocumenteerde BRCA1 of BRCA2 germline mutatie (dit wordt centraal opnieuw bepaald na studie-inclusie)
- Mammacarcinoom moet Her2 negatief zijn (IHC 0-1+ of na FISH)
- Meetbare laesies of niet-meetbare laesies (maar wel radiologisch evalueerbaar) op CT volgens RECIST 1.1 op CT <28 dagen voor randomisatie met tenminste een laesie buiten bestraald gebied.
- Performance score 0-2
- Adequaat beenmerg (Leuco’s ≥1,5 x 109/L, trombo’s ≥100 x 109/L, Hb 6,0 mmol/L), nierfunctie (kreat ≤ 1,5x ULN of klaring ≥ 50 mL/min/1.73 m2 ), leverfunctie (ALAT en ASAT ≤ 2,5x ULN of ≤ 5xULN bij levermetastasen, bilirubine ≤ 1,5x ULN tenzij Gilbert. APTT ≤ 1,5x ULN en INR <1,5
Exclusiecriteria:
- Anti-kanker behandeling <21 dagen voor start behandeling of radiotherapie <28 dagen voor start of hormoontherapie <7 dagen voor start
- Meer dan 2 eerdere lijnen chemotherapie voor uitgezaaide ziekte
- Meer dan 1 lijn platinumhoudende chemotherapie of progressie op platinumhoudende chemotherapie <12 maanden voor inclusie
- Eerdere behandeling met taxanen voor gemetastaseerde ziekte <12 maanden voor inclusie of <6 maanden als dit adjuvant gegeven wordt.
- Actieve hersenmetastasen of leptomeningeale metastasen. Iedere geïncludeerde patiënt moet een MRI (of CT bij contra-indicatie) krijgen ter bevestiging. Patiënten met eerdere hersenmetastasen waarvoor lokale behandeling zijn includeerbaar als ze 3 maanden stabiel zijn.
- Neuropathie > graad 1
Studiecoördinatoren:
Prof. Dr. J.A. Gietema
Afdeling Medische Oncologie
Tel.: 050 3612821 (secretariaat Oncologie)
Fax: 050-3614862
E-mail: j.a.gietema@umcg.nl
Dr. M. Jalving
Afdeling Medische Oncologie
Tel.: 050 3612821 (secretariaat Oncologie)
Fax: 050-3614862
E-mail: m.jalving@umcg.nl