KO-TIP-007

The AIM-HN and SEQ-HN Study: A 2 Cohort, Non-comparative, Pivotal Study Evaluating the Efficacy of Tipifarnib in Patients with Head and Neck Squamous Cell Carcinoma (HNSCC) with HRAS Mutations (AIM-HN) and the Impact of HRAS Mutations on Response to First Line Systemic Therapies for HNSCC (SEQ-HN).

Protocolnummer:KO-TIP-007
EudraCT nummer:2018-001437-40
METc nummer:2019/088

Samenvatting

Dit is een internationaal, multicentrisch, open-label, niet vergelijkend onderzoek met twee cohorten ter beoordeling van de doeltreffendheid van tipifarnib bij HNSCC met HRAS-mutaties (AIM-HN) en de impact van HRAS mutaties op de respons op systemische eerstelijnsbehandelingen voor HNSCC (SEQ-HN). Het eerste onderzoekscohort AIM-HN genaamd, omvat proefpersonen met HNSCC met HRAS-mutaties. AIM-HN proefpersonen krijgen behandeling met tipifarnib. Het tweede onderzoekscohort, SEQ-HN, is voor een observationeel deelonderzoek en omvat twee soorten patiënten (1) retrospectief onderzoek naar de effectiviteit van eerstelijnsbehandeling bij AIM-HN (HNSCC met HRAS-mutatie) proefpersonen (2) gematchte controle-HNSCC-patiënten zonder  HRAS-mutatie (wild type HRAS HNSCC) en die toestemming hebben gegeven om eerstelijnsresultaten te verstrekken en bijkomende follow up.
Eerdere waarnemingen en gegevens in de literatuur wijzen erop dat HNSCC-patiënten met HRAS-mutaties een slechte prognose hebben bij standaardbehandeling.

De studie zal ten minste 284 proefpersonen registreren. In AIM-HN zal de effectiviteit van tipifarnib onderzoeken bij ten minste 59 proefpersonen met HRAS-gemuteerd HNSCC. In SEQ-HNzullen 225 proefpersonen met wild-type HRAS HNSCC als controle geregistreerd worden. Een deel van de 225 controleproefpersonen zal met de AIM-HN-proefpersonen en bekend resultaat voor eerstelijnsbehandeling vergeleken worden om het effect van HRAS-mutaties op de respons op systemische eerstelijnsbehandeling bij HNSCC te bepalen.

Inclusiecriteria

Inclusiecriteria AIM-HN

Voor opname van een proefpersoon in het gedeelte met de tipifarnib-behandeling van het onderzoek (AIM-HN) moet aan alle volgende inclusiecriteria zijn voldaan:

  • Tenminste 18 jaar oud zijn
  • Histologisch bevestigde plaveiselcelcarcinoom van hoofd en halsgebied (mondholte, farynx, strottenhoofd, sinosasaal, nasopharyngeal, of onbekende primaire) met waarvoor geen lokale behandelopties met curatieve intentie beschikbaar zijn (chirurgie of radiotherapie met of zonder chemotherapie). Gedocumenteerde tumorprogressie of recidief na ten minste één eerder platina bevattend regime in de primaire, neoadjuvante, adjuvante, gevorderde, gerecidiveerde of gemetastaseerde setting. Proefpersonen moeten progressie hebben of een recidief hebben na een eerdere platina bevattend regime, maar er is geen beperking in het aantal eerdere behandelingslijnen. Proefpersonen zonder eerdere behandeling met platina die, naar het oordeel van de onderzoeker, ongeschikt worden geacht om standaardbehandeling met een platina bevattend regime te ontvangen als gevolg van gehoorstoornissen of overgevoeligheid voor platina, kunnen ook worden geregistreerd.
  • Bekende tumor missense HRAS-mutatie met een variante allelfrequentie (VAF) >20% volgens Next Generation Sequencing (NGS) of een andere methode die door de sponsor is goedgekeurd. HRAS-status kan worden beoordeeld op tumorweefsel dat is verkregen bij de primaire diagnose of in latere stadia van de ziekte. Registratie kan doorgaan met de identificatie van een missense HRAS-mutatie met behulp van een test die de voorkeur heeft van het centrum en is goedgekeurd door de sponsor maar alle proefpersonen moeten toestemming geven om tumorweefsel af te staan voor centraal HRAS-testen. Tumorweefsel kan worden verkregen van eerder verkregen tumorweefsel. Als er geen tumorweefsel beschikbaar is, is een nieuwe biopsie vereist.
  • Meetbare ziekte volgens RECIST v1.1 die voldoet aan de criteria voor selectie als een targetlaesie volgens RECIST v1.1. De aanwezigheid van ten minste één meetbare targetlaesie volgens RECIST v1.1 moet vóór deelname van de proefpersoon door lokale radiologie worden bevestigd.
  • Ten minste 2 weken sinds de laatste bestraling. Proefpersonen moeten zijn hersteld van alle acute toxiciteit van bestraling.
  • ECOG-performance status van 0 – 1.
  • Acceptabele leverfunctie:
    • Bilirubine </= 1.5 keer bovengrens van normaal (x ULN)
    • AST (SGOT) en ALT (SGPT) </= 3 x ULN; indien levermetastasen aanwezig zijn, dan is </= 5 x ULN toegestaan.
  • Acceptabel nierfunctie met ofwel serumkreatinine ≤ 1.5 x ULN of een berekende kreatinineklaring ≥ 60 ml/min met behulp van Cockcroft-Gault of dieetaanpassing bij nieraandoeningen (Modification of Diet in Renal Disease, MDRD)
  • Acceptabele hematologische status:
    • ANC ≥ 1000 cellen/µl
    • Aantal bloedplaatjes ≥ 75.000/µl
    • Hemoglobine ≥ 8.0 g/dl
  • Serumalbumine ≥3.5 g/dl. Proefpersonen met tumoren die mogelijk zeer gevoelig zijn voor tipifarnib (HRAS mutant VAF ≥ 35%) kunnen worden geregistreerd ondanks een serumalbumine < 3.5 g/dl.
  • Vrouwelijke proefpersonen moeten:
    • Niet vruchtbaar zijn (chirurgische gesteriliseerd of ten minste 2 jaar postmenopauzaal).
    • Indien vruchtbaar, moet de proefpersoon een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken,. Zowel vrouwelijke als mannelijke proefpersonen met vruchtbare vrouwelijke partners moeten instemmen met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode vanaf de eerste dosis van tipifarnib, tijdens de behandeling met tipifarnib en ten minste 28 dagen na de laatste dosis tipifarnib voor vrouwen en 90 dagen voor mannen. Vrouwelijke proefpersonen moeten een negatieve zwangerschapstest op serum of urine hebben binnen 72 uur vóór de start van de onderzoeksmedicatie.
    • Geen borstvoeding gegeven, eender wanneer tijdens het onderzoek.
  • Schriftelijke en vrijwillige geïnformeerde toestemming begrepen, ondertekend en gedateerd door de proefpersoon in het onderzoek,

Inclusiecriteria SEQ-HN

Voor opname van een proefpersoon in SEQ-HN moet aan de volgende inclusiecriteria zijn voldaan:

  • Ten minste 18 jaar oud zijn
  • Histologisch bevestigd plaveiselcelcarcinoom van hoofd en halsgebied (mondholte, farynx, strottenhoofd, sinosasaal, nasopharyngeal, of onbekende primaire)
  • HRAS-wildtype (d.w.z. heeft geen geïdentificeerde missense HRAS-mutatie) vastgesteld door een test die de voorkeur heeft van het centrum en is goedgekeurd door de sponsor of door centrale HRAS testen. HRAS-status kan worden beoordeeld op de tumor die is verkregen bij de primaire diagnose of in latere stadia van de ziekte.
  • Zal of heeft ten minste één systemische antikankerbehandeling ontvangen voor gerecidiveerd of gemetastaseerd HNSCC waar informatie beschikbaar is over de resultaten wat betreft ORR, of laatstgenoemde kan worden geschat op basis van het dossier van de proefpersoon. Proefpersonen die nog niet ten minste één systemische antikankerbehandeling hebben ontvangen of voltooid voor gerecidiveerd of gemetastaseerd HNSCC moeten toestemming geven voor het verzamelen van informatie over het resultaat van de behandeling en bijkomende follow-up contact om mee te kunnen doen aan het SEQ-HN-gedeelte van het onderzoek.
  • Schriftelijke en vrijwillige geïnformeerde toestemming begrepen, ondertekend en gedateerd door de proefpersoon in het onderzoek.

Exclusiecriteria

Exclusiecriteria AIM-HN

  • Heeft ziekte die geschikt is voor lokale therapie met curatieve intentie
  • Histologisch bevestigde speekselklier, schildklier, (primaire) cutane plaveiselcel of niet-plaveiselcel histologieën (bijv. mucosaal melanoom).
  • Bekende extra maligniteit die progressie toont of een actieve behandeling vereist (met uitzondering van niet-melanoom huidkanker, adjuvant hormonale therapie voor borstkanker en hormonale behandeling voor crastratiegevoelige prostaatkanker).
  • Actieve behandeling met een antikankermiddel dat niet wordt overwogen in dit protocol (met uitzondering van adjuvante hormonale therapie voor borstkanker en hormonale behandeling voor crastratiegevoelige prostaatkanker).
  • Eerdere behandeling (ten minste 1 volledige behandelingscyclus) met een farnesyltransferaseremmer (FTI).
  • Elk gebruik van een experimentele behandeling binnen 2 weken van cyclus 1 dag 1 of 5 halfwaardetijden (de langste periode geldt hier).
  • Werd behandeld door onstabiele angina in het voorgaande jaar, myocardinfarct in het voorgaande jaar, cerebrovasculaire aanval in het voorgaande jaar, voorgeschiedenis van congestief hartfalen van New York Heart Association graad III of hoger, of een huidige ernstige hartritmestoornis waarvoor medicatie vereist is, behalve atriumfibrillatie.
  • Niet-tolereerbare neuropathie van graad 2 of ≥ graad 3 of bewijs van onstabiele neurologische symptomen binnen 4 weken van cyclus 1 dag 1. Niet-tolereerbare graad 2 toxiciteit worden gedefinieerd als die met matige symptomen die de proefpersoon niet kan verdragen voor het uitvoeren van instrumentele activiteiten in het dagelijks leven of die ≥ 7 dagen aanhouden.
  • Zware operatie, anders dan diagnostische chirurgie, binnen 2 weken vóór cyclus 1 dag 1, zonder volledig herstel.
  • Actieve, ongecontroleerde bacteriële, virale of schimmelinfecties die systemisch moeten worden behandeld. Bekende voorgeschiedenis van infectie met humaan immunodeficiëntie virus of een actieve infectie met hepatitis B of hepatitis C.
  • Werd behandeld voor niet-kankergerelateerde leverziekte (met uitzondering van cholelithiase) binnen het voorgaande jaar.
  • Proefpersonen die allergische reacties vertonen op tipifarnib of structurele verbindingen die lijken op tipifarnib of op de hulpstoffen ervan. Dit omvat overgevoeligheid voor imidazolen, zoals clotrimazol, ketoconazol, miconazol en anderen in deze geneesmiddelenklasse. Proefpersonen met overgevoeligheid voor deze middelen worden van registratie uitgesloten.
  • Vereist gebruik van gelijktijdige medicatie geclassificeerd als sterke remmers of inductoren van cythochroom P450 3A4 (CYP3A4, tabel 7) of UDP-glucuronosyltransferase (UGT).
  • Gelijktijdige ziekte of aandoening die de uitvoering van het onderzoek zou kunnen verstoren of die, naar de mening van de onderzoeker, een onaanvaardbaar risico zou kunnen vormen voor de proefpersoon in dit onderzoek.
  • Dementie of een belangrijke veranderde mentale toestand die het begrip van of het geven van geïnformeerde toestemming en het naleven van de vereisten van dit protocol zou kunnen beperken. Onwil of onvermogen om te voldoen aan het onderzoeksprotocol om eender welke reden.
  • De proefpersoon is handelingsonbekwaam of heeft verminderde handelingsbekwaamheid.

Exclusiecriteria SEQ-HN

  • Histologisch bevestigde speekselklier, schildklier, (primaire) cutane plaveiselcel- of niet-plaveiselhistologieën (bijv. mucosaal melanoom).
  • Gelijktijdige ziekte of aandoening die de uitvoering van het onderzoek zou kunnen verstoren of die, naar de mening van de onderzoeker, een onaanvaardbaar risico zou kunnen vormen voor de proefpersoon in dit onderzoek.
  • De proefpersoon is handelingsonbekwaam of heeft verminderde handelingsbekwaamheid.

Studiecoördinator

Dr. S.F. Oosting
Afdeling Medische Oncologie
Tel: 050 3612821 (secretariaat Oncologie)
E-mail: s.oosting@umcg.nl