HER2CLIMB-02

Randomized, double-blind, phase 3 study of tucatinib or placebo in combination with ado-trastuzumab emtansine (T-DM1) for subjects with unresectable locally-advanced or metastatic HER2+ breast cancer

Protocolnummer: SGNTUC-016
Eudractnummer: 2019-005017-39
METcnummer: 2021/485

Samenvatting

Dit is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, internationale, multicenter, fase 3-studie die is ontworpen om de werkzaamheid en veiligheid van tucatinib in combinatie met T-DM1 te evalueren bij proefpersonen met inoperabele lokaal gevorderde of gemetastaseerde HER2+ borstkanker, na eerdere behandeling met een taxaan en trastuzumab.

Inclusiecriteria

  •  Histologisch bevestigd HER2 + gemetastaseerd mammacarcinoom, zoals centraal bepaald op tumorweefsel dat voorafgaand aan randomisatie is ingediend (zie paragraaf 7.1.1). Tumorweefsel betreft:
    • Archiefweefsel (bij voorkeur meest recent tumorweefselmonster); of
    • nieuw biopt van een tumorlaesie die niet eerder is bestraald.
  • Eerdere behandeling met een taxaan en trastuzumab ongeacht in welke setting, afzonderlijk of in combinatie. Eerdere behandeling met pertuzumab is toegestaan, maar niet vereist.
  • Progressie van inoperabele lokaal gevorderde/gemetastaseerde borstkanker na de laatste systemische therapie ; of indien de laatste systemische therapie niet wordt verdragen
  • Meetbare of niet-meetbare ziekte beoordeelbaar volgens RECIST v1.1
  • De hormoonreceptorstatus (ER/PR) moet bekend zijn voor randomisatie
  • Leeftijd ≥18 jaar op het moment van toestemming
  • ECOG performance status score van 0 of
  • Levensverwachting ≥6 maanden, naar het oordeel van de onderzoeker
  • Adequate leverfunctie:
    • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) (uitzondering bij ziekte van Gilbert, dan geconjugeerde bilirubine ≤ 1,5 x ULN)
    • ASAT/ALAT ≤ 2,5 X ULN (≤ 5 X ULN als levermetastasen aanwezig zijn)
  • Adequate hematologische parameters:
    • Absoluut aantal neutrofielen ≥1,5 X 103 / μL
    • Aantal trombocyten ≥ 100 x 103 / μl
    • Hemoglobine ≥9 g / dL
    • Transfusie ≥ 14 dagen voor start behandeling
  • EGFR ≥ 50 mL/min/1.73 m2 volgens MDRD
  • INR en PT/APTT ≤ 1.5 X ULN, tenzij gebruik van medicatie die deze bepalingen beïnvloedt
  • LVEF ≥50% bepaald middels echo of MUGA scan binnen 4 weken voor start behandeling
  • Voor proefpersonen die kinderen kunnen verwekken, gelden de volgende bepalingen:
    • Negatieve zwangerschapstest in serum of urine binnen 7 dagen voor start behandeling bij vrouwelijke proefpersonen
    • Instemmen met niet zwanger worden en geen borstvoeding geven tijdens de studie en gedurende tenminste 7 maanden na laatste medicatietoediening in de studie bij vrouwelijke proefpersonen
    • Instemmen met het niet doneren van sperma of eicellen vanaf het moment van geïnformeerde toestemming, gedurende de onderzoeksperiode en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste dosis van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
    • Adequate anticonceptie gebruiken, beginnend op het moment van geïnformeerde toestemming en doorlopend gedurende het onderzoek en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste dosis van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
    • Indien seksueel actief met een persoon die zwanger is of borstvoeding geeft, moet een barrièremethode voor anticonceptie gebruikt worden, beginnend op het moment van geïnformeerde toestemming en doorlopend gedurende het onderzoek en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste dosis toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
  • De proefpersoon of de wettelijk vertegenwoordiger van de proefpersoon moet schriftelijke toestemming geven
  • De proefpersoon moet bereid en in staat zijn om de studieprocedures te volgen
  • Inclusie van het CZS – op basis van screenings MRI brein met contrast:
    • Geen aanwijzingen voor hersenmetastasen
    • Onbehandelde hersenmetastasen die geen onmiddellijke lokale therapie nodig hebben (indien diameter CZS-laesies > 2.0 cm is goedkeuring van de medische monitor vereist vóór studie enrollment)
    • Eerder behandelde hersenmetastasen
      • Hersenmetastasen die eerder met lokale therapie zijn behandeld en nu stabiel zijn; of hersenmetastasen die eerder met lokale therapie behandeld zijn en nu progressief zijn, maar niet direct opnieuw lokaal behandeld hoeven worden naar oordeel van de onderzoeker
      • Proefpersenonen die behandeld zijn met lokale therapie voor nieuwe hersenmetastasen vastgesteld op screenings MRI voor deze studie mogen deelnemen als ze aan alle onderstaande criteria voldoen: 1. tijd sinds SRS ≥7 dagen voor eerste dosis van de onderzoeksbehandeling; tijd sinds WBRT ≥14 dagen voor eerste dosis van de onderzoeksbehandeling; tijd sinds chirurgische resectie is ≥28 dagen. 2. Er zijn andere evalueerbare laesies.
      • CZS ziekte en behandeling moeten goed gedocumenteerd zijn, zodat target en non-target laesies kunnen worden bepaald

Exclusiecriteria

  • Eerdere behandeling met tucatinib, neratinib, afatinib, trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) of elk ander anti-HER2-, anti-EGFR- of HER2-TKI onderzoeksmiddel. Eerdere behandeling met lapatinib binnen 12 maanden na aanvang van de onderzoeksbehandeling (behalve indien lapatinib ≤21 dagen werd gegeven en werd stopgezet om andere redenen dan ziekteprogressie of ernstige toxiciteit)
  • Eerdere behandeling met T-DM1
  • Voorgeschiedenis van allergische reacties op trastuzumab of chemische of biologische verbindingen vergelijkbaar met tucatinib, behalve voor graad 1 of 2 infusiegerelateerde reacties op trastuzumab die met succes werden behandeld, of bekende allergie voor een van de hulpstoffen in de onderzoeksgeneesmiddelen
  • Behandeling met systeemtherapie (inclusief hormonale therapie), niet-CZS bestraling, experimenteel middel of deelname aan een andere interventionele klinische studie ≤ 3 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de studiebehandeling. Gonadotropine agonisten als ovariële suppressie in premenopauzale vrouwen zijn wel toegestaan als comedicatie
  • Elke toxiciteit gerelateerd aan eerdere kankertherapieën die niet is hersteld tot ≤ graad 1, met de volgende uitzonderingen:
    • Alopecia;
    • Neuropathie; moet zijn hersteld tot ≤ graad 2;
    • Congestief hartfalen (CHF); mag ≤ graad 1 in ernst zijn geweest en moet volledig zijn hersteld
  • Klinisch significante cardiopulmonale ziekte zoals:
    • Ventriculaire aritmie die therapie vereist
    • Symptomatische hypertensie of ongecontroleerde asymptomatische hypertensie zoals vastgesteld door de onderzoeker
    • Elke voorgeschiedenis van symptomatische CHF, systolische disfunctie van de linker ventrikel of afname van ejectiefractieErnstige dyspneu in rust (CTCAE graad 3 of hoger) als gevolg van complicaties van gevorderde maligniteit of hypoxie waarvoor zuurstoftoediening nodig is
    • ≥ graad 2 QTc-verlenging op screenings ECG
  • Bekend myocardinfarct of instabiele angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van studie behandeling
  • Bekende drager van hepatitis B of hepatitis C of andere bekende chronische leverziekte
  • HIV positief
  • Personen die zwanger zijn, borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden vanaf geïnformeerde toestemming tot 7 maanden na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel
  • Geen pillen kunnen slikken of een ernstige gastro-intestinale aandoening waardoor geen adequate orale absorptie van medicijnen
  • Gebruik van een sterke CYP3A4- of CYP2C8-remmer binnen 2 weken, of gebruik van een sterke CYP3A4- of CYP2C8-inductor binnen 5 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling (zie bijlage C en bijlage D). CYP3A4- of CYP2C8-inductoren en -remmers zijn ook verboden als gelijktijdige medicatie binnen twee weken na stopzetting van de behandeling met tucatinib. Het gebruik van gevoelige CYP3A-substraten (bijlage E : ) moet twee weken vóór enrollment en tijdens de studiebehandeling worden vermeden.
  • Geen contrast-MRI van de hersenen kunnen ondergaan
  • Andere medische, sociale of psychosociale factoren die naar de mening van de onderzoeker de veiligheid of de naleving van studieprocedures kunnen beïnvloeden
  • Behandeling met systeemtherapie voor een andere maligniteit binnen 2 jaar voor de start van behandeling in deze studie
  • Exclusie tav CZS – Op basis van screening MRIhersenen mag geen sprake zijn van:
    • onbehandelde hersenmetastasen > 2.0 cm, tenzij goedgekeurd door de medische monitor
    • Gebruik van systemische corticosteroïden ter beheersing van symptomen van hersenmetastasen in een totale dagelijkse dosis > 2 mg dexamethason (of equivalent). Patiënten die chronisch dexamethason (of equivalent) gebruiken in een stabiele dosis ≤2 mg per dag kunnen in aanmerking komen voor de studie met goedkeuring van de medische monitor.
    • Elke hersenlaesie waarvan wordt gedacht dat deze onmiddellijke lokale therapie vereist, inclusief (maar niet beperkt tot) een laesie op een anatomische plaats waar een grotere omvang of mogelijk aan de behandeling gerelateerd oedeem een risico kan vormen voor de patiënt (bijv. laesies in de hersenstam). Proefpersonen die een lokale behandeling ondergaan voor dergelijke laesies die zijn geïdentificeerd door middel van screening van contrast-hersen-MRI, kunnen nog steeds in aanmerking komen voor het onderzoek op basis van de CZS inclusie criteria.
    • Bekende of gelijktijdig vastgestelde leptomeningeale ziekte zoals gedocumenteerd door de onderzoeker
    • Slecht gecontroleerde (>1 / week) gegeneraliseerde of complexe partiële epileptische aanvallen, of duidelijke neurologische progressie als gevolg van hersenmetastasen ondanks op het CZS gerichte therapie

Studiecoördinator

Dr. J. Nuver
Afdeling Medische Oncologie
Tel.: 050 3612821 (secretariaat Oncologie)
E-mail: j.nuver@umcg.nl