Phase 1, Open-Label, Multicenter Study to Assess the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Preliminary Antitumor Activity of Ascending Doses of G1T48 in Women with Estrogen Receptor-Positive, HER2-Negative Advanced Breast Cancer.
| Protocolnummer: | G1T48-01 |
| Eudract nummer: | 2017-004502-17 |
| METc nummer: | 2018/085 |
| Onderzoekscode: |
Samenvatting
Dit is een open-label, voor het eerst bij de mens uitgevoerd (FIH: First-In-Human) fase 1-onderzoek naar oraal toegediend G1T48 bij patiënten met gevorderde, ER-positieve, HER2-negatieve borstkanker. In deze studie wordt de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek, van escalerende doses G1T48 geëvalueerd;
Deel 1
Deel 1, dosisescalatiecohorten
Voor dit onderzoek wordt in deel 1 een standaard dosisescalatieopzet van 3 + 3 gebruikt. Patiënten krijgen een enkelvoudige orale dosis G1T48 op dag -3 van cyclus 1, gevolgd door bloedbemonstering gedurende de erop volgende periode van 72 uur voor farmacokinetische analyse. Continue orale dagelijkse toediening van G1T48 zal dan beginnen op dag 1 van cyclus 1. Iedere cyclus duurt 28 dagen.
FES-PET zal voorafgaand aan de toediening van G1T48 (tijdens de screening), op dag 2 van cyclus 2 en ten tijde van het stopzetten van de behandeling worden uitgevoerd om de opname van de 18F-oestradioltracer te bepalen.
Alle beslissingen omtrent dosisescalatie/-de-escalatie zullen worden genomen door de toezichtscommissie veiligheid (SMC: Safety Monitoring Committee) op basis van veiligheidsgegevens en beschikbare farmacokinetische gegevens vanaf dag -3 van cyclus 1 tot en met dag 28 van cyclus 1 van het huidige cohort (periode van dosisbeperkende toxiciteit [DLT: Dose-Limiting Toxicity] van het huidige cohort), alsook beschikbare FES-PET-gegevens en cumulatieve veiligheidsgegevens van alle cohorten. De SMC zal voor ieder volgend cohort de definitieve dosis bepalen (geschatte dosisniveaus worden in tabel 6 1 gepresenteerd).
Definitie van dosisbeperkende toxiciteit
Dosisbeperkende toxiciteit wordt als volgt gedefinieerd:
- Graad 4 neutropenie
- ≥ graad 3 neutropenie met infectie of koorts
- Graad 4 trombocytopenie
- ≥ graad 3 trombocytopenie met bloeding
- ≥ graad 3 niet-hematologische toxiciteit ( de volgende typen toxiciteit van graad 3 worden alleen als DLT beschouwd als de toxiciteit aanhoudt gedurende ≥ 24 uur ondanks maximale medische behandeling: misselijkheid, braken, diarree; of ≥ 5 dagen met maximale medische behandeling: vermoeidheid)
- Afwijkende uitslagen van leverfunctietests die voldoen aan de criteria van de wet van Hy (aspartaataminotransferase [ASAT] of alanineaminotransferase [ALAT] ≥ 3 × bovengrens van normaal [ULN: Upper Limit of Normal] en totale bilirubine ≥ 2 × ULN); bij elke patiënt die voldoet aan de criteria van de wet van Hy moet de behandeling met G1T48 permanent worden gestaakt
- ≥ graad 3 elektrolytenafwijking die >72 uur duurt
- ≥ graad 3 elektrolytenafwijking EN de patiënt heeft daarbij klinische symptomen, ongeacht de duur
- OPMERKING: ≥ graad 3 amylase of lipase waarbij geen symptomen of klinische manifestaties van pancreatitis voorkomen hoeft niet te worden gemeld als DLT
- Gevallen van overlijden die niet duidelijk het gevolg zijn van de onderliggende ziekte of externe oorzaken
Inclusiecriteria
Om in aanmerking te komen voor deelname aan dit onderzoek moet een patiënt voldoen aan alle volgende criteria (voor een volledige lijst met inclusiecriteria, zie paragraaf 7.1.1 van het onderzoeksprotocol):
- Vrouwen van 18 jaar of ouder (alleen postmenopauzaal
- Histologische of cytologische bevestiging van adenocarcinoom van de borst met aanwijzingen voor metastatische of plaatselijk gevorderde ziekte, waarvoor chirurgische resectie met of zonder bestraling met curatieve intentie niet aangewezen is
- Gedocumenteerde ER-positieve tumor, gedefinieerd als ≥ 1% positief gekleurde cellen bij gebruik van een bepaling die voldoet aan plaatselijke normen. De tumor mag positief of negatief voor de progesteronreceptor zijn.
- Gedocumenteerde HER2-negatieve tumor volgens de criteria uit 2017 van het College of American Pathologists (CAP)
- Komt niet in aanmerking voor standaardbehandeling waar de patiënt klinisch baat bij zou hebben
- Objectieve aanwijzingen voor progressie na een AI bij metastatische/plaatselijk gevorderde ziekte OF voor een recidief tijdens of binnen 12 maanden na het einde van adjuvante behandeling met een AI
- Evalueerbare of meetbare ziekte zoals gedefinieerd door RECIST, versie 1.1
- Blootstelling aan de volgende:
- Deel 1: ≤ 3 lijnen eerdere cytotoxische chemotherapie
- ≤ 3 eerdere endocriene behandelingen in de metastatische setting
- Eerdere behandeling met CDK4/6-remmers en/of everolimus is toe gestaan
- Deel 1: ≤ 3 lijnen eerdere cytotoxische chemotherapie
- Vereiste uitspoelingsperiode voor FES-PET
- Tussenpoos van ≥5 weken sinds het laatste gebruik van tamoxifen (of andere selectieve oestrogeenreceptormodulatoren [SERM: Selective Estrogen Receptor Modulator]) of fulvestrant (of andere SERD’s)
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-performancestatus van 0 of 1
- Levensverwachting > 12 weken
- Toereikende beenmergreserve e n orgaanfunctie, zoals aangetoond aan de hand van de volgende laboratoriumwaarden:
- Hemoglobine ≥ 9 g/d l
- Absoluut aantal neutrofielen (ANC: Absolute Neutrophil Count) ≥ 1,5 x 109/l
- Aantal bloedplaatjes ≥ 100 × 109/l
- Berekende creatinineklaring of ges chatte glomerulaire filtratiesnelheid ≥ 50 ml/minuut
- Totale bilirubine ≤ 1,5 × ULN
- ALAT en ASAT ≤ 3 × ULN; ≤ 5 × ULN in de aanwezigheid van levermetastasen
Exclusiecriteria
Een patiënt komt niet in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek als een of meer van de volgende criteria van toepassing zijn. Een volledige lijst met exclusiecriteria is te vinden in paragraaf 7.1.2 van het onderzoeksprotocol.
- Patiënten met direct levensbedreigende, zich snel ontwikkelende ziekte of patiënten die een snel visceraal recidief ondervinden tijdens adjuvante endocriene therapie
- Bekend met symptomatische CZS-metastase of actieve C ZS-metastase die niet onder controle is, carcinomateuze meningitis, of leptomeningeale ziekte met klinische symptomen, cerebraal oedeem en/of progressieve groei. Patiënten met een voorgeschiedenis van CZS-metastase of ruggenmergcompressie komen in aanmerking als ze definitief zijn behandeld (bijv. radiotherapie, stereotactische chirurgie) en klinisch stabiel zijn (met inbegrip van patiënten met restsymptomen/gebreken van het CZS), en gedurende ten minste 28 dagen vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel niet meer worden behandeld met enzyminducerende anticonvulsiva en steroïden (patiënten mogen gedurende het gehele onderzoek zo nodig niet-enzyminducerende anticonvulsiva blijven gebruiken)
- Zware operatie, chemotherapie, radiotherapie of andere antikankertherapie binnen 14 dagen vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel
- Eerdere hematopoëtische stam cel- of beenmergtransplantatie
- Bloedtransfusie of behandeling met hematopoëtische groeifac tor binnen 14 dagen vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel
- Gelijktijdig gebruik van v erboden geneesmiddel
- Niet verdwenen toxiciteit van eerdere operatie o f behandeling van graad > 1 volgens CTAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) versie 4.03 ten tijde van het behandelingsbegin met onderzoeksgeneesmiddel, met uitzondering van alopecia (elke graad) en graad 2 perifere neuropathie
- Hartcriteria, zoals samengevat in paragraaf 7.1.2 van het onderzoeksprotocol
- Bekend met klinisch significante voorgeschiedenis van leverziekte (exclusief metastasen in de lever)
- Onverklaarde symptomatische endometriumaandoening
- Aanwijzingen voor ernstige of ongecontroleerde systemische ziekte, die het naar het oordeel van de onderzoeker onwenselijk maakt dat de patiënt aan het onderzoek deelneemt of die de naleving van het protocol in gevaar zou brengen
- Bekende chronisch e, actieve infectie
- Refractaire misselijkheid en braken, chronische maagdarmziekte, maagdarmzweer, maagdarmbloeding, onvermogen om het geformuleerde product in te slikken, of eerdere belangrijke darmresectie die toereikende absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel zou verhinderen
- Voorgeschiedenis met andere maligniteit, behalve de volgen de: (1) afdoende behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid; (2) curatief behandeld a) in situ baarmoederhalskanker, b) oppervlakkige
- blaaskanker of (3) andere curatief behandelde solide tumor zonder ziekte-aanwijzingen gedurende ≥ 3 jaar
Studiecoördinator
Bij vragen of verwijzingen graag contact opnemen met de studiecoördinator.
Prof. Dr. E.G.E. de Vries
Afdeling Medische Oncologie
Tel.: 050 3612821 (secretariaat Oncologie)
E-mail: e.g.e.de.vries@umcg.nl