First studie

A randomized, double-blind, phase 3 comparison of platinum-based therapy with TSR 042 (dostarlimab) and niraparib versus standard of care platinum-based therapy as first line treatment of stage III or IV nonmucinous epithelial ovarian cancer

Protocolnummer:3000-03-005/ENGOT-OV44
EudraCT nummer:2018-000413-20
METc nummer:METc 2018.282

Samenvatting

De op dit moment aanbevolen eerstelijnsbehandeling van eierstokkanker stadium III of IV is de combinatie paclitaxel-carboplatine met of zonder gelijktijdige en onderhoudsbehandeling met bevacizumab. Het onderzoek wordt opengesteld voor patiënten met inoperabele eierstokkanker, patiënten die macroscopische restziekte hebben aan het eind van de primaire chirurgische ingreep (primary debulking surgery, PDS) en hersteld zijn van PDS en patiënten voor wie op platinum-gebaseerde neo-adjuvante chemotherapie (NACT) gepland is. Patiënten met stadium IIIC-ziekte die volledig gereseceerd zijn (ook bekend als volledige cytoreductiescore van 0 [CC0]) komen in aanmerking als de volgende criteria aanwezig zijn: ziekte van aggregaat ≥ 5 cm buiten het bekken tijdens PDS zoals beoordeeld door de onderzoeker. Het gebruik van bevacizumab istoegestaan als het wordt beschouwd als de lokale behandelingsrichtlijnen.
Alle geschikte ingeschreven patiënten ontvangen standaardbehandeling tijdens de inloopperiode met chemotherapie in cyclus 1 vóór randomisatie naar onderzoeksbehandeling in cyclus 2. Behandelingsgroep 1 bestaat uit standaardbehandeling en intraveneuze (iv) dostarlimab/placebo, gevolgd door oraal niraparib/placebo en iv dostarlimab/placebo in de onderhoudsfase van de behandeling. Groep 2 bestaat uit standaardbehandeling en iv dostarlimab/placebo, gevolgd door onderhoudstherapie met oraal niraparib en iv dostarlimab/placebo. Groep 3 bestaat uit standaardbehandeling en iv dostarlimab gevolgd door onderhoudstherapie met oraal niraparib en iv dostarlimab.
Randomisatie zal worden gestratificeerd door gelijktijdig gebruik van bevacizumab, homologe recombinante reparatie (HRR) mutatiestatus en ziektelast, gedefinieerd als kanker in stadium III met restziekte <1 cm (d.w.z. ja of nee). Om vertekening te voorkomen, worden patiënten, onderzoekers en het onderzoekspersoneel in de centra geblindeerd voor de HRR-status en de toegewezen behandeling.

Inclusiecriteria

  • Patiënten dienen vrouwen te zijn, ≥18 jaar, die in staat zijn om de onderzoeksprocedures te begrijpen en door de verstrekking van schriftelijke geïnformeerde toestemming akkoord gaan met deelname aan het onderzoek.
  • Patiënten met een histologisch bevestigde diagnose van hooggradige niet-mucineuze epitheliale eierstokkanker (sereus, endometrioid, clear-cell, carcinosarcoom en gemengde pathologie), eileider- of primaire peritoneale kanker in stadium III of IV volgens de International Federation of Gynecology and Obstetrics of tumor-, gezwel- en uitzaaiingscriteria [bijv. American Joint Committee on Cancer].
  • Alle patiënten met ziekte in stadium IV komen in aanmerking. Dit is inclusief patiënten met inoperabele ziekte, patiënten die PDS ondergaan (CC0 of macroscopische ziekte) of patiënten voor wie NACT gepland is.
  • Patiënten in stadium III komen in aanmerking als ze aan één of meer van de volgende criteria voldoen:
    • Patiënten in stadium III met CC0 resectie die voldoen aan de volgende criteria: ziekte van aggregaat ≥5 cm buiten het bekken tijdens PDS, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
    • Alle patiënten met inoperabele ziekte in stadium III waarbij geen HIPEC zal plaatsvinden.
    • Alle patiënten in stadium III met macroscopische resttumor (naar het oordeel van de onderzoeker) na PDS.
    • Alle patiënten in stadium III voor wie NACT gepland is waarbij geen HIPEC zal plaatsvinden.
  • Patiënten dienen bij de prescreening of de screening een bloedmonster af te staan voor het testen van ctDNA HRR.
  • Patiënten dienen voldoende tumorweefsel (minimaal 2 FFPE blokjes) af te staan bij de prescreening of de screening voor het testen van PD-L1, homologe recombinatiedeficiëntie (HRD).
  • Vruchtbare patiënten dienen binnen 3 dagen voorafgaand aan ontvangst van de eerste dosis onderzoeksbehandeling een negatieve zwangerschapstest op serum of urine (bèta humaan choriongonadotrofine) voor te leggen.
  • Patiënten dienen menopauzaal, zonder menstruatie gedurende >1 jaar, chirurgisch gesteriliseerd te zijn of bereid te zijn om zeer effectieve anticonceptie te gebruiken ter voorkoming van zwangerschap, of dienen van inschrijving tot en met 180 dagen na de laatste dosis onderzoeksbehandeling akkoord te gaan met het zich gedurende het gehele onderzoek te onthouden van activiteiten die tot zwangerschap kunnen leiden.
  • Patiënten dienen een adequate orgaanfunctie te hebben, als volgt gedefinieerd (opmerking: CBC-testen dienen binnen 2 weken voorafgaand aan de afname van het bloedmonster bij screening te worden verkregen, zonder transfusie of ontvangst van stimulerende factoren):
    • Absoluut aantal neutrofielen ≥1.500/μl
    • Bloedplaatjes ≥100.000/μl
    • Hemoglobine ≥9 g/dl
    • Serumcreatinine ≤1,5 × bovengrens van de normale waarde (upper limit of normal, ULN) of berekende creatinineklaring ≥60 ml/min aan de hand van de Cockcroft-Gault-vergelijking
    • Totaal bilirubine ≤1,5 × ULN of direct bilirubine ≤1,5 × ULN
    • Aspartaataminotransferase en alanine-aminotransferase (ALT) ≤2,5 × ULN tenzij er sprake is van aanwezigheid van leveruitzaaiingen, waarbij de waarden ≤5 × ULN dienen te zijn
  • Patiënten dienen een ECOG-score van 0 of 1 te hebben.
  • Patiënten dienen normale bloeddruk (BD) of adequaat behandelde en beheerste hypertensie te hebben (systolische BD ≤140 mmHg en/of diastolische BD ≤90 mmHg).
  • Patiënten dienen akkoord te gaan met het invullen van HRQoL-vragenlijsten gedurende het gehele onderzoek.
  • Patiënten dienen in staat te zijn om orale medicatie in te nemen.

Exclusiecriteria

  • Patiënt heeft mucineuze, kiemcel-, transitionele cel- of niet-gedifferentieerde tumor.
  • Patiënt heeft epitheliale eierstokkanker met lage graad of graad 1.
  • Patiënt in stadium III met R0-resectie na PDS (d.w.z. geen macroscopische restziekte, tenzij aan inclusiecriterium 4a wordt voldaan).
  • Patiënt is onvoldoende hersteld van eerdere grote chirurgische ingreep.
  • Patiënt heeft een bekende aandoening, therapie of afwijkende laboratoriumwaarde die de onderzoeksresultaten zou kunnen verwarren of de deelname van de patiënt gedurende de complete onderzoeksbehandeling zou kunnen verstoren, naar het oordeel van de onderzoeker.
  • Patiënt is zwanger of verwacht kinderen te verwekken tijdens ontvangst van het onderzoeksmiddel of tot 180 dagen na de laatste dosis onderzoeksmiddel. Patiënt geeft borstvoeding of verwacht borstvoeding te geven binnen 30 dagen na ontvangst van de laatste dosis onderzoeksmiddel (vrouwen dienen geen borstvoeding te geven of moedermelk voor gebruik te bewaren tijdens de behandeling met niraparib en gedurende 30 dagen na ontvangst van de laatste dosis onderzoeksbehandeling).
  • Patiënt heeft bekende actieve uitzaaiingen in het centraal zenuwstelsel, carcinomateuze meningitis of beide.
  • Patiënt heeft klinisch belangrijke cardiovasculaire aandoening (bijv. belangrijke hartgeleidingsafwijkingen, onbeheerste hypertensie, myocardinfarct, onbeheerste hartritmestoornissen of instabiele angina <6 maanden voorafgaand aan inschrijving, congestief hartfalen van graad 2 of hoger volgens de New York Heart Association, ernstige hartritmestoornissen waarvoor medicatie vereist is, perifere vasculaire aandoening van graad 2 of hoger, en voorgeschiedenis van cerebrovasculair accident in de laatste 6 maanden).
  • Patiënt heeft darmobstructie aan de hand van klinische symptomen of CT-scan, subocclusieve aandoening van het mesenterium, buik- of maagdarmfistel, maagdarmperforatie of intra-abdominaal abces.
  • Patiënt die bevacizumab ontvangt als SOC heeft proteïnurie, aangetoond door ratio urineproteïne:creatinine ≥1,0 bij screening of urinedipsticktest voor proteïnurie ≥2 (patiënten bij wie proteïnurie ≥2 wordt ontdekt in dipsticktest aan de uitgangswaarde dienen een 24-uurs urineverzameling te ondergaan en <2 g proteïne te laten zien in 24 uur om in aanmerking te komen).
  • Patiënt heeft enige bekende voorgeschiedenis of actuele diagnose van MDS of AML.
  • Patiënt is gediagnosticeerd en/of behandeld met enige therapie voor invasieve kanker <5 jaar voorafgaand aan inschrijving in het onderzoek, rondde minder dan 3 jaar voorafgaand aan inschrijving adjuvante chemotherapie en/of gerichte therapie (bijv. trastuzumab) af of rondde minder dan 4 weken voorafgaand aan inschrijving adjuvante hormonale therapie af. Patiënten met definitief behandelde, niet-invasieve kwaadaardigheden, zoals cervixcarcinoom in situ, ductaal carcinoom in situ, graad 1 of 2, endometriumkanker in stadium I of niet-melanomateuze huidkanker, komen in aanmerking.
  • Patiënt loopt verhoogd risico op bloeding vanwege gelijktijdige aandoeningen (bijv. ernstig letsel of grote chirurgische ingreep in de laatste 28 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling en/of voorgeschiedenis van hemorragische beroerte, transiënte ischemische aanval, subarachnoïdale bloeding of klinisch belangrijke hemorragie in de laatste 3 maanden).
  • Patiënt met verzwakt immuunsysteem. Patiënten met splenectomie komen in aanmerking. Patiënten met bekend humaan immunodeficiëntievirus (hiv) komen in aanmerking als ze aan elk van de volgende criteria voldoen:
    • Differentiatie-cluster 4 ≥350/μl en viruslast <400 eenheden/ml
    • Geen voorgeschiedenis van opportunistische infecties in 12 maanden voorafgaand aan inschrijving die verworven immuundeficiëntie-syndroom definiëren
    • Geen voorgeschiedenis van hiv-geassocieerde kwaadaardigheid in de afgelopen 5 jaar
    • Gelijktijdige antiretrovirale therapie volgens de meest actuele richtlijnen voor het gebruik van antiretrovirale middelen bij volwassenen en adolescenten met hiv van het National Institute of Health (NIH), gestart >4 weken voorafgaand aan inschrijving in het onderzoek
  • Patiënt heeft bekende actieve hepatitis B (bijv. hepatitis B-oppervlakteantigeen reactief) of hepatitis C (bijv. hepatitis C-virus ribonucleïnezuur [kwalitatief] gedetecteerd).
  • Het medisch risico voor de patiënt wordt als hoog beschouwd vanwege een ernstige, onbeheerste medische aandoening, niet-maligne systemische ziekte of onbeheerste infectie. Specifieke voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, voorgeschiedenis van niet-infectieve pneumonitis waarvoor steroïden nodig zijn, huidige pneumonitis, onbeheerste auto-immuunziekte, onbeheerste ventriculaire aritmie, recent myocard infarct binnen 90 dagen van de toestemming, onbeheerste ernstige epileptische aandoening, onstabiele compressie van het ruggenmerg, superieur vena cava-syndroom of een psychiatrische stoornis of middelenmisbruik die de samenwerking met de vereisten van het onderzoek zouden verstoren (inclusief het verkrijgen van geïnformeerde toestemming).
  • Patiënt kreeg een onderzoekstherapie toegediend in de laatste 4 weken voorafgaand aan de eerste geplande dosis in dit onderzoek of binnen een tijdinterval dat kleiner is dan ten minste 5 halfwaardetijden van het onderzoeksmiddel, dat wat als eerste optreedt.
  • Patiënt ontving een levend vaccin binnen 14 dagen voorafgaand aan de geplande start van de onderzoekstherapie. Seizoensvaccins voor griep die geen levend vaccin bevatten, zijn toegestaan.
  • Patiënt heeft een bekende contra-indicatie of onbeheerste overgevoeligheid voor de componenten van paclitaxel, carboplatine, niraparib, bevacizumab, dostarlimab of bestanddelen ervan.
  • Eerdere behandeling voor hooggradige non-mucineuze epitheliale eierstok-, eileider- of peritoneale kanker (immuuntherapie, antikankertherapie, bestralingstherapie).
  • Patiënt heeft een actieve auto-immuunziekte die in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling vereiste. Vervangingstherapie wordt niet als een vorm van systemische therapie (bv. schildklierhormoon of insuline) beschouwd.
  • Patiënt heeft een diagnose van immunodeficiëntie of ontvangt systemische therapie met steroïden of elke willekeurige andere vorm van systemische therapie met immunosuppressiva binnen de 7 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

Studiecoördinator

Prof. Dr. A.K.L. Reyners
Afdeling Medische Oncologie
Tel.: 050 3612821 (secretariaat Oncologie)
E-mail: a.k.l.reyners@umcg.nl