EORTC1506 ANITA

EORTC 1506-STBSG: A phase II multicenter study comparing the efficacy of the oral angiogenesis inhibitor nintedanib with the intravenous cytotoxic compound ifosfamide for treatment of patients with advanced metastatic soft tissue sarcoma after failure of systemic non-oxazaphosporine-based first line chemotherapy for inoperable disease (ANITA).

Inclusiecriteria

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming
• Histologisch bewezen gevorderd, inoperabel (medisch of chirurgisch) en/of metastatisch maligne STS van intermediaire of hoge graad, met uitzondering van de volgende tumortypes:
  • Goed gedifferentieerde liposarcoom/atypische lipoom
  • Embryonaal rhabdomyosarcoom
  • Chondrosarcoom (extraskeletaal myxoïd chondrosarcoom komt in aanmerking)
  • Osteosarcoom (extraskeletaal osteosarcoom komt in aanmerking)
  • Ewing tumoren/primitieve neuro-ectodermale tumor
  • Gastro-intestinale stroma tumor
  • Dermatofibrosarcoma protuberans
• Voor STS waarvoor er geen vast indelingssysteem bestaat, of sarcoom subtypes die zeer indolent zijn of een onvoorspelbaar klinisch gedrag hebben, is de opname van de patiënt op een geval per geval basis onderworpen aan een schríftelijke toestemming door de studiecoördinator van deze studie en het EORTC hoofdkwartier (Headquarters, HQ).
• Representatieve in formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde tumorblokken of ongekleurde weefselobjectglaasjes, hetzij van de primaire tumor of van een metastatische laesie, moeten beschikbaar zijn voor centrale histologische beoordeling.
• Eén (en niet minder of meer dan één) lijn van eerdere systemische chemotherapie voor gevorderd, inoperabel en/of metastatisch maligne STS.
  • Voorafgaande neo-adjuvante, adjuvante en/of eerstelijns systemische onderhoudschemotherapie voor lokaal gevorderd of metastatisch STS is toegestaan en telt mee als nul lijnen behandeling, op voorwaarde dat de ziekte niet verder ontwikkelde tijdens de neo-adjuvante en/of adjuvante therapie of binnen 12 weken na voltooiing van de peri-operatieve behandeling. In het geval dat de ziekte tijdens neo-adjuvante, adjuvante en of eerstelijns systemische onderhoudschemotherapie vorderde of binnen 12 weken na voltooiing van de behandeling, wordt de behandeling geteld als één lijn en kan de patiënt theoretisch deelnemen aan de studie, op voorwaarde dat aan alle andere selectiecriteria wordt voldaan.
• Voorafgaand aan de registratie in de studie moeten alle patiënten een bevestigde RECIST 1.1 progressie van de ziekte hebben op basis van de beoordeling van de lokale onderzoeker.
• Aanwezigheid van meetbare ziekte volgens RECIST 1.1.
• Leeftijd 18 jaar of ouder.
• WHO-prestatiestatus (PS) 0-2.
• Een levensverwachting van ten minste 3 maanden.
• Adequate beenmerg-, lever- en nierfunctie en stollingsparameters:
  • neutrofielen ≥ 1,5 x 109/l;
  • hemoglobine ≥ 9 g/dl (of ≥ 5,6 mmol/l). Bloedtransfusies of het toedienen van hematopoëtische groeifactoren om deze basislijnwaarden te bereiken, zijn toegestaan;
  • bloedplaatjes ≥ 100 x 109/l. Bloedplaatjestransfusies of het toedienen van hematopoëtische groeifactoren om deze uitgangswaarden te bereiken, zijn toegestaan;
  • Totaal bilirubine ≤ ULN;
  • Patiënten met het syndroom van Gilbert en/of bilirubine < 2x ULN en normale AST/ALT zijn geschikt;
  • SGPT/ALT en SGOT/AST ≤ 2,5 x ULN voor patiënten met levermetastasen;
  • SGPT/ALT en SGOT/AST ≤ 1,5 x ULN voor patiënten zonder levermetastasen;
  • Serumcreatinine of creatinineklaring/eGFR binnen de normale grenzen bij de basislijn, zoals beoordeeld met de lokale standaardmethode;
  • Internationaal genormaliseerde ratio (international normalized ratio, INR) ≤ 2;
  • Protrombinetijd (PT) en partiële tromboplastinetijd (PTT) ≤ 50% van de institutionele ULN
• Klinisch normale hartfunctie (linkerventrikelejectiefractie [left ventricular ejection fraction, LVEF])
• Afwezigheid van actieve of ongecontroleerde infecties met name indien deze systemische antibiotica of een antimicrobiële therapie vereisen.
• Afwezigheid van ernstige ziekten of medische aandoeningen, waaronder een voorgeschiedenis van chronisch alcoholmisbruik, actieve en chronische hepatitis B of C, chronische infectie met HIV of klinisch relevante levercirrose.
• Afwezigheid van actieve maagdarmstelselaandoeningen of afwijkingen die interfereren met de absorptie van het studiegeneesmiddel.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden (women of child bearing potential, WOCBP) moeten een negatieve serum zwangerschapstest hebben binnen 72 uur voorafgaand aan de randomisatie.
• Geen voorgeschiedenis van metastasen in het centrale zenuwstelsel of leptomeningeale tumorverspreiding.
• Geen actieve hersenmetastasen (bijv. stabiel gedurende < 4 weken, geen adequate eerdere behandeling met radiotherapie, symptomatisch, die behandeling met anti-convulsiva vereist; een dexamethason therapie zal worden toegestaan indien toegediend als stabiele dosis gedurende ten minste één maand voor randomisatie).
• Geen eerdere blootstelling aan een oxazafosforine middel, waaronder maar niet beperkt tot ifosfamide, cyclofosfamide, trofosfamide of evofosfamide (TH-302).
• Geen eerdere blootstelling aan orale of intraveneuze angiogeneseremmers, waaronder maar niet beperkt tot tyrosinekinaseremmers zoals pazopanib, sunitinib, sorafenib, axitinib of dergelijke, of monoklonale antilichamen gericht tegen angiogenese.
• Geen andere anti-kankertherapie (systemische therapie, radiotherapie [met uitzondering van de hersenen en ledematen], chirurgie, ledemaatperfusie, immunotherapie) binnen 28 dagen voorafgaand aan randomisatie.
• Geen behandeling met een ander experimenteel middel binnen 28 dagen voorafgaand aan randomisatie.
• Geen behandeling met een ander experimenteel middel gelijktijdig met de studie.
• Geen gekende overgevoeligheid of gekende specifieke contra-indicaties voor het gebruik van nintedanib en ifosfamide.
• Geen ongecontroleerde arteriële hypertensie gedefinieerd als een bloeddruk van ≥ 150/100 mmHg bij de basislijn, ondanks adequate medische therapie.
• Geen gebruik van therapeutische antistollingsmiddelen (met uitzondering van lage dosis heparine en/of heparine flush zoals nodig is voor het onderhoud van een verblijfskatheter) of anti-bloedplaatjes therapie (met uitzondering van een lage-dosis therapie met acetylsalicylzuur < 325 mg per dag).
• Geen bekende erfelijke aanleg voor bloeden of trombo-embolie.
• Geen voorgeschiedenis van klinisch significante bloedingen en trombo-embolische voorvallen in de afgelopen 6 maanden.
• Geen aanhoudende klinisch relevante behandelingsgerelateerde toxiciteit van eerdere chemotherapie en/of radiotherapie. Graad 1 of 2 bijwerkingen (adverse events, AE’s) zijn aanvaardbaar.
• Geen voorgeschiedenis, in de afgelopen vijfjaar, van andere maligniteiten dan STS (behalve basaal of plaveiselcelcarcinoom van de huid, carcinoom in situ van de baarmoederhals, gereseceerde prostaatkanker stadium pT1-2 met een Gleason score 2 6 en postoperatieve PSA < 0,5 ng/ml). Patiënten met een voorgeschiedenis van andere maligniteiten die gedurende meer dan 5 jaar ziektevrij zijn van deze aandoening, zijn geschikt.

Exclusiecriteria

Zie de inclusiecriteria.

Studiecoördinator

Prof. Dr. A.K.L. Reyners
Afdeling Medische Oncologie
Tel.: 050 3612821 (secretariaat Oncologie)
E-mail: a.k.l.reyners@umcg.nl