Een fase III-onderzoek naar Marizomib in combinatie met standaardbestraling met Temozolomide versus alleen standaardbestraling met Temozolomide bij patiënten met pas gediagnosticeerd glioblastoom.
| Protocolnummer: | |
| Eudract nummer: | 2017-003908-50 |
| METc nummer: | |
| Onderzoekscode: |
Samenvatting
Dit is een multicentrisch, gerandomiseerd, gecontroleerd, open-label fase III superioriteitsonderzoek met een regel van vroegtijdige beëindiging voor futiliteit. Wanneer ze het informatie- en toestemmingsformulier ondertekend hebben en het in aanmerking komen van de patiënt bevestigd is, worden patiënten in een verhouding van 1:1 gerandomiseerd naar de experimentele groep (toevoeging van marizomib aan de standaardbehandeling) of naar de standaardgroep.
Experimentele groep: standaard bestraling (60 Gy in 30 fracties over 6 weken) + TMZ 75 mg/m2 p.o. dagelijks gedurende 6 weken (tijdens bestraling) en dosis marizomib (MRZ) van 0.8 mg/m2 i.v. op dag 1, 8, 15, 29 en 36. Dat wordt na een pauze van 4 weken gevolgd door maximaal 6 cycli onderhoud met TMZ 150-200 mg/m2 p.o. op dag 1-5 van een 28-daagse cyclus en maximaal 18 cycli onderhoud met MRZ-behandeling (0.8 mg/m2 i.v.) op dag 1, 8, 15 van een 28-daagse cyclus tot ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit of intrekking van de toestemming.
Standaardgroep: standaard bestraling (60 Gy in 30fracties over 6 weken) + TMZ 75 mg/m2 p.o. dagelijks gedurende 6 weken (tijdens bestraling), en daarna (na een pauze van 4 weken) maximaal 6 cycli onderhoud met TMZ 150-200 mg/m2 p.o. op dag 1-5 van een 28 daagse cyclus.
Alle patiënten hebben regelmatige opvolging met MRI, 4 weken na het einde van de bestraling, en daarna om de 8 weken tot progressie.
De primaire doelstelling van dit onderzoek is de totale overleving vergelijken tussen patiënten die marizomib krijgen in combinatie met standaardbehandeling (temozolomide (TMZ) met gelijktijdige bestraling (RT), gevolgd door onderhoudstherapie met TMZ: TMZ/RT TMZ) en patiënten die enkel standaardbehandeling krijgen (TMZ/RT TMZ). De toetsingsstrategie is gedefinieerd om deze doelstelling met een adequaat statistisch onderscheidingsvermogen te beoordelen bij zowel de hele populatie als de subgroep van patiënten met niet-gemethyleerd MGMT (O-6-methylguanine-DNA methyltransferase).
Secundaire doelstelling is progressievrije overleving (PFS) vergelijken in de twee behandelingsgroepen bij de hele populatie. Verdere doelstellingen zijn:
- De veiligheid en verdraagbaarheid beoordelen van marizomib in combinatie met TMZ/RT TMZ;
- De neurocognitieve functie en kwaliteit van leven beoordelen van patiënten die met deze benadering behandeld worden;
- Descriptief en correlatief translationeel onderzoek.
Inclusiecriteria
- Histologisch bevestigd pas gediagnosticeerd glioblastoom (WHO graad IV);
- Tumorresectie (volledig of gedeeltelijk), of enkel biopsie;
- Beschikbaarheid van een FFPE tumorblokje of 24 ongekleurde objectglaasjes voor MGMT-analyse;
- Patiënt moet geschikt zijn voor standaard TMZ/RT TMZ;
- Karnofsky performance score (KPS) ≥ 70;
- Hersteld van de effecten van chirurgie, postoperatieve infectie en andere (eventuele) complicaties van een operatie;
- De patiënt is minstens 18 jaar op de dag dat hij/zij het informatie- en toestemmingsformulier ondertekent;
- Stabiele of dalende dosis steroïden sinds minstens 1 week vóór inclusie;
- De patiënt heeft een levensverwachting van minstens 3 maanden;
- Patiënt heeft een MRI van de hersenen gehad binnen 14 dagen vóór randomisatie maar na de interventie (resectie of biopsie);
- Vruchtbare vrouwen moeten een negatieve zwangerschapstest op urine of serum hebben binnen 7 dagen vóór de eerste dosis onderzoeksbehandeling;
- Vruchtbare patiënten moeten akkoord gaan om in de periode met onderzoeksbehandelingen en minstens 6 maanden na de laatste onderzoeksbehandeling adequate anticonceptiemaatregelen te gebruiken, zoals gedefinieerd door de onderzoeker. Een zeer effectieve methode voor de anticonceptie is gedefinieerd als die methoden die leiden tot een laag faalpercentage (d.w.z. minder dan 1% per jaar) wanneer deze consequent en correct gebruikt wordt. Patiënten moeten akkoord gaan met het niet doneren van sperma tijdens de studie en tot 6 maanden na de laatste dosering van studie medicatie.
- Vrouwen die borstvoeding geven, moeten ermee akkoord gaan de borstvoeding stop te zetten vóór de eerste dosis onderzoeksbehandeling en tot 6 maanden na de laatste onderzoeksbehandeling;
- Het vermogen om de vereisten voor het onderzoek te begrijpen, schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven evenals toestemming tot gebruik en verspreiding van beschermde gezondheidsinformatie en ermee akkoord gaan de onderzoeksbeperkingen na te leven en naar de verplichte beoordelingen te komen;
- Schriftelijke informatie en toestemming in overeenstemming met ICH/GCP en nationale/lokale regelgeving moet voorafgaand aan registratie/randomisatie van de patiënt worden gegeven.
Exclusiecriteria
- Patiënten met gekende IDH-mutatie (IDH-mutatietest moet gedaan worden bij jongere patiënten of bij patiënten met tumoren met atypische kenmerken);
- Eerdere behandeling voor glioblastoom, behalve chirurgie; eerdere RT op de hersenen en/of eerdere chemotherapie voor glioom van een lagere graad. Plaatsing van een BCNU-wafel tijdens de operatie is niet toegestaan;
- Bekende overgevoeligheid voor één van de bestandsdelen van het IV infuus;
- Voorgeschiedenis van trombotische of hemorragische beroerte of myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden;
- Congestief hartfalen (New York Association klasse III of IV), symptomatische ischemie, geleidingsafwijkingen die niet onder controle geraken met conventionele ingrepen, en myocardinfarct binnen 6 maanden vóór de eerste dosis;
- Gelijktijdige ernstige of ongecontroleerde medische ziekte (bv. actieve systemische infectie, diabetes, hypertensie, kransslagaderaandoening, psychiatrische aandoening) die naar de mening van de onderzoeker de veiligheid van de patiënt in het gedrang zou kunnen brengen of waardoor de patiënt het onderzoek niet zou kunnen afronden;
- Bekende geschiedenis van een actieve Hepatitis B (positief voor HBV oppervlakte antigenen) of Hepatitis C (HCV RNA wordt aangetoond [kwalitatieve PCR];
- Bekend met Humaan Immunodeficiëntie virus (HIV) (positief voor HIV-1/2 antilichamen);
- Eerdere of twee invasieve kwaadaardigheid, behalve niet-melanome huidkanker, volledig gereseceerde baarmoederhals- of prostaatkanker (met PSA minder dan of gelijk aan 0.1 ng/ml), of andere kanker waarvoor de proefpersoon mogelijk genezende behandeling gekregen heeft binnen 3 jaar vóór opname in het onderzoek;
- Aanwezigheid van een psychologische, sociologische, geografische of familieomstandigheid die de naleving van het onderzoeksprotocol en het opvolgingsschema kan belemmeren, dergelijks omstandigheden moeten met de patiënt worden besproken vóór registratie in het onderzoek.
Studiecoördinator
Dr. A.M.E. Walenkamp
Afdeling Medische Oncologie
Tel.: 050 3612821 (secretariaat Oncologie)
E-mail:a.walenkamp@umcg.nl