DANUBE

A phase III, randomized, open-label, controlled, multi center, global study of first-line MEDI4736 monotherapy and MEDI4736 in combination with tremelimumab versus standard of care chemotherapy in patients with unresectable stage IV urothelial bladder cancer.

Protocolnummer:D41913c00001
EudraCT nummer:2015-001633-24
METc nummer: 
Onderzoekscode:O173

Samenvatting

Klinische studies op het gebied van tumor immunotherapie hebben laten zien dat immuuncheckpoint inhibitoren een significante toename van overleving van patiënten met stadium IV kanker kunnen opleveren.

In deze studie wordt de effectiviteit en veiligheid van MEDI4736 monotherapie of MEDI4736 in combinatie met tremelimumab bepaald bij patiënten met een gemetastaseerd urotheelcelcarinoom. Daarnaast worden deze 2 schema’s vergeleken met standaard chemotherapie.

MEDI4736 is een monoklonaal antilichaam (mAb) gericht tegen het programmed death ligand 1 (PD-L1) en tremelimumab is een mAb welke bindt aan het cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4 eiwit). Zowel het PD-L1 als het CTLA-4 eiwit spelen een rol in de suppressie van het immuunsysteem, waardoor de tumor de mogelijkheid krijgt om te ontsnappen aan het immuunsysteem.

Randomisatie van de 3 groepen (1:1:1)

  • MEDI4736 monotherapie (13 cycli)  
  • Combinatietherapie MEDI4736 en Tremelimumab (4 cycli),  gevolgd door MEDI4736 monotherapie (9 cycli)
  • Standaard chemotherapie (cisplatin + gemcitabine of carboplatin + gemcitabine) 6 cycli  

Inclusiecriteria

  • Leeftijd ≥18 jaar ten tijde van screening.
  • Getekende toestemmingsverklaring.
  • Histologisch of cytologisch bevestigd gemetastaseerd stadium IV urotheelcelcarcinoom. Patiënten mogen niet eerder een eerste lijns chemotherapie hebben ontvangen voor gemetastaseerde ziekte (eerdere adjuvante of neoadjuvante therapie is toegestaan).
  • Tenminste 1 laesie, niet eerder bestraald (≥10 mm in de langste diameter) die nauwkeuring kan worden bepaald met CT/MRI en die geschikt is voor accurate vervolgmetingen.
  • ECOG PS van 0 of 1.
  • Levensverwachting ≥ 12 weken.
  • Patiënten moeten geschikt of ongeschikt zijn voor behandeling met cisplatin (1-4) of carboplatin (3,4):
    1. Creatinine klaring <60 mL/min
    2. Gehoorsverlies graad ≥2 gehoorsverlies, bepaald volgens CTCAE
    3. CTCAE graad 2 perifere neuropathie
    4. New York Hears Association graad III hartfalen
  • PD-L1 tumor status, bevestigd middels een IHC assay door een referentie laboratorium. De PD-L1 status moet bekend zijn voor randomisatie. Daarvoor moet een tumor biopt beschikbaar zijn <3 jaar  voorafgaand aan de screening.
  • Adequate orgaan en beenmerg functie:
    • Hemoglobine ≥5,6 mmol/L
    • Absolute neutrofielen ≥1500/mm3
    • Bloedplaatjes ≥100.000/mm3
    • Totale bilirubine ≤1.5 x ULN behalve patiënten met gedocumenteerde Gilbert’s syndroom (>3 x ULN)
    • ALT en AST ≤2.5 x ULN; voor patiënten met levermetastasen, ALT en AST ≤5 x ULN
    • Berekende kreatinine klaring ≥ 40 mL/min zoals door de Cockcroft- Gault vergelijking is bepaald.
  • Bewijs van post-menopauzale status of negatieve urine of serum zwangerschapstest voor vrouwelijke post-menopauzale patiënten. Vrouwen worden post-menopauzaal beschouwd als ze bloedingsvrij zijn gedurende 12 maanden zonder een onderliggende medische oorzaak.

Exclusiecriteria

  • Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij een observationele (niet-interventie) klinische studie of gedurende de follow-up periode van een interventie studie.
  • Eerdere behandeling met immuun-gemedieerde therapie (exclusief Bacillus Calmette Guerin, BCG), inclusief anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 of anti-PD-L2 antilichamen.
  • Gelijktijdig gebruik van chemotherapie, onderzoeksmiddel, biologische of hormonale therapie voor kanker behandeling.
  • Onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE graad ≥2 afkomstig van een eerdere antikanker behandeling met uitzondering van alopecia, vitiligo, en de laboratoriumwaardes zoals gedefinieerd in de inclusie criteria.
  • Gelijktijdig gebruik van chemotherapie, onderzoeksmiddel, biologisch of hormonale therapie voor kanker behandeling. Gelijktijdig gebruik van hormonale therapie voor een niet-kanker-gerelateerde aandoening (vb. hormoon vervangende therapie) is toegestaan. Lokale behandeling van geïsoleerde laesies voor palliatieve doeleinden is toegestaan
  • Radiotherapie op meer dan 30% van het beenmerg of een groot veld radiotherapie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de studiemedicatie.
  • Grote chirurgische ingreep binnen 29 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie.
  • Huidige of in het verleden opgetreden auto-immuun ziektes of ontstekingen (bijv. systemische lupus erythematosus of het  syndroom van Wegener) binnen 3 jaar voor aanvang van de studiemedicatie.
  • Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot, actieve infectie, symptomatische congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, instabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, of psychiatrische ziekte/sociale situatie die de naleving van de studie richtlijnen belemmeren waardoor het risico op AEs van verhogen of het vermogen van patiënt om de toestemmingsverklaring te tekenen beperken.
  • Andere maligniteit binnen 5 jaar behalve niet-invasieve maligniteiten zoals cervix carcinoom in situ, niet-melanoom van de huid, ductaal borstcarcinoom in situ die chirurgisch genezen is.
  • Leptomeningeale carcinomatose in de voorgeschiedenis.
  • Hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg.
  • Bedoelde QT-interval gecorrigeerd voor hartslag middels de Fridericia formule (QTcF) ≥470 ms berekend n.a.v. 3 ECG rapporten (binnen 5 minuten ten minste 1 minuut tussentijd).
  • Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie
  • Actieve tuberculose
  • Actieve infectie inclusief hepatitis B, hepatitis C, of humaan immunodeficiëntie virus (HIV).
  • Huidig gebruik of gebruik in het verleden van immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen voor toediening van de eerste dosis studiemedicatie
  • Ontvangst van een levend vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie.
  • Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, of mannen en vrouwen van vruchtbare leeftijd die geen effectieve anti-conceptie gebruiken.
  • Bekende allergie of hypersensitiviteit voor middelen van de studiemedicatie.
  • Elke medische contra-indicatie voor platina bevattende chemotherapie (cisplatin of carboplatin)
  • Patiënten met een gewicht <30 kg.

Studie coördinator

Prof.dr. J.A. Gietema
Afdeling Medische Oncologie
Tel.: 050 3612821 (secretariaat Oncologie)
Pieper: 77008
E-mail: j.a.gietema@umcg.nl

Arts-onderzoeker

Drs. S. Oosthoek
Afdeling Medische Oncologie
Tel.: 050 3612821 (secretariaat Oncologie)
Pieper: 77948
E-mail: j.oosthoek@umcg.nl