Checkmate studie RCC CA209-214

CA209-214: A Phase 3, Randomized, Open-Label Study of Nivolumab Combined with Ipilimumab Versus Sunitinib Monotherapy in Subjects with Previously Untreated, Advanced or Metastatic Renal Cell Carcinoma

Inclusiecriteria

1. Ondertekende schriftelijke informatie- en toestemmingsverklaring
   1. Proefpersonen moeten een door de METc goedgekeurd, schriftelijk informatie- en toestemmingsformulier hebben ondertekend en gedateerd in overeenstemming met de richtlijnen van de regelgevende instanties en van de instelling. Dit moet worden verkregen voorafgaand aan de uitvoering van protocolgerelateerde procedures die geen deel uitmaken van de normale zorg voor de proefpersoon.
   2. De proefpersonen moeten bereid en in staat zijn om zich te houden aan geplande bezoeken, het behandelingsschema, laboratoriumtests, en andere eisen van het onderzoek.
2. Doelpopulatie
   1. Histologisch bevestigd RCC (niercelcarcinoom) met een heldercellige component.
   2. Lokaal gevorderd (zonder mogelijkheden voor curatieve chirurgie of radiotherapie) of gemetastaseerd (AJCC-stadium IV) RCC
   3. Geen eerdere systemische therapie voor RCC, maar met de volgende uitzondering:
      1. Een eerdere adjuvante of neo-adjuvante therapie voor volledig resectabel RCC, indien deze therapie geen werkzame stof bevatte met als doel VEGF of VEGF-receptoren en indien het recidief pas ten minste zes maanden na de laatste dosis adjuvante of neo-adjuvante therapie optrad.
   4. KPS (Karnofsky performance status) van minimaal 70%
   5. Meetbare ziekte in overeenstemming met RECIST v1.1
   6. Tumorweefsel (FFPE-archief of recent verkregen) moet ontvangen zijn door het centrale lab (blokje of 10 ongekleurde coupes) zodat de proefpersoon voor de onderzoeksbehandeling kan worden gerandomiseerd. (Opmerking: Cytologie en tumormateriaal van botmetastasen worden niet geaccepteerd).
   7. Patiënten met een gunstige, intermediaire of slechte prognose volgens de Heng criteria komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek. Bij registratie moeten patiënten  gecategoriseerd zijn als gunstig versus intermediate/slecht. Om in aanmerking te komen voor indeling in het cohort intermediate/slecht, moet ten minste aan een van de volgende prognostische factoren worden voldaan:
      1. KPS gelijk aan 70%
      2. Minder dan 1 jaar verstreken tussen diagnose en randomisatie
      3. Hemoglobine lager dan de ondergrens van de normaalwaarde
      4. De gecorrigeerde calciumconcentratie is hoger dan de bovengrens van de normaalwaarde
      5. Het absolute neutrofielen getal is hoger dan de bovengrens van de normaalwaarde  
      6. Het trombocyten getal is hoger dan de bovengrens van de normaalwaarde

      Indien aan geen van bovenstaande criteria wordt voldaan, komt de patiënt alleen in aanmerking voor het cohort gunstige prognosecohort. Het gunstige prognose cohort sluit mogelijk eerder voor inclusie dan het intermediaire/slechte prognose cohort.

3. Leeftijd en vruchtbaarheidsstatus
   1. Mannen en vrouwen, leeftijd ≥ 18 jaar
   2. Bij vrouwen die zwanger kunnen worden moet een zwangerschapstest (op serum of urine) worden uitgevoerd (minimale sensitiviteit 25 IE/I of equivalente eenheden HCG) binnen 24 uur voorafgaand aan het starten met studiemedicatie.
   3. Vrouwen mogen geen borstvoeding geven
   4. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn om een geschikte anticonceptiemethode(n) te gebruiken gedurende 30 dagen (duur van de ovulatiecyclus) plus het aantal dagen dat nodig is voordat het geneesmiddel vijf halfwaardetijden heeft doorlopen. De terminale halfwaardetijd van nivolumab is tot 25 dagen en van ipilimumab tot 18 dagen. De terminale halfwaardetijd van de actieve metaboliet van sunitinib is tot 110 uur.
      1. Vrouwen die zwanger kunnen worden en die zijn gerandomiseerd voor behandeling met nivolumab + ipilimumab moeten een geschikte anticonceptiemethode gebruiken gedurende 23 weken (30 dagen plus de tijd die voor nivolumab nodig is om vijf halfwaardetijden te doorlopen) na de laatste dosis van de studiemedicatie.
      2. Vrouwen die zwanger kunnen worden en die zijn gerandomiseerd voor behandeling met sunitinib moeten een geschikte anticonceptiemethode gebruiken gedurende 8 weken (30 dagen plus de tijd die nodig is voor de actieve metaboliet van sunitinib om vijf halfwaardetijden te doorlopen)
   5. Mannen die seksueel actief zijn met een vrouw in de vruchtbare leeftijd, moeten bereid zijn de instructies op te volgen voor gebruik van anticonceptiemethode(n) gedurende 90 dagen (duur van de levenscyclus van sperma) plus de tijd die nodig is voor het onderzoeksgeneesmiddel om vijf halfwaardetijden te doorlopen. De terminale halfwaardetijd van nivolumab is tot 25 dagen en van ipilimumab tot 18 dagen. De terminale halfwaardetijd van de actieve metaboliet van sunitinib is tot 110 uur.
      1. Mannen die zijn gerandomiseerd voor de behandeling met nivolumab gecombineerd met ipilimumab, die seksueel actief zijn met een vrouw in de vruchtbare leeftijd, moeten anticonceptie blijven gebruiken gedurende 31 weken (90 dagen plus de tijd die nodig is voor nivolumab om vijf halfwaardetijden te doorlopen) na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
      2. Mannen die zijn gerandomiseerd voor de behandeling met sunitinib, die seksueel actief zijn met een vrouw in de vruchtbare leeftijd, moeten anticonceptie blijven gebruiken gedurende 16 weken (90 dagen plus de tijd die nodig is voor de actieve metaboliet van sunitinib om vijf halfwaardetijden te doorlopen) na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
   6. Mannen met azoöspermie en vrouwen die zwanger kunnen worden, maar die aanhoudend niet heteroseksueel actief zijn, hoeven niet te voldoen aan de anticonceptie-eisen. Deze vrouwen moeten echter wel een zwangerschapstest ondergaan, zoals beschreven. De onderzoekers moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannelijke proefpersonen die seksueel actief zijn met vrouwen in de vruchtbare leeftijd, informeren over het belang van het voorkomen van zwangerschap en over de implicaties die een onverwachte zwangerschap heeft. De onderzoekers moeten de vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannelijke proefpersonen die seksueel actief zijn met vrouwen in de vruchtbare leeftijd, informeren over het gebruik van zeer effectieve anticonceptiemethoden. Zeer effectieve anticonceptiemethoden hebben een percentage van < 1% kans op een mogelijke zwangerschap indien consequent en correct gebruikt. De proefpersonen moeten overeenkomen minimaal twee anticonceptiemethoden (zie protocol p.30) te zullen gebruiken, waarbij geldt dat een van de methoden zeer effectief moet zijn en de tweede methode zeer effectief of minder effectief mag zijn

Exclusiecriteria

1. Uitzonderingen doelziekte
   1. Aanwezigheid van metastasen in het CZS of een voorgeschiedenis hiervan. Baseline-beeldvorming van de hersenen met MRI (voorkeur) of CT-scan is vereist binnen 28 dagen voorafgaand aan de randomisatie.
2. Medische voorgeschiedenis en gelijktijdig optredende ziekten
   1. Eerdere systemische behandeling met VEGF- of VEGF-receptor-targeted therapie (waaronder sunitinib, pazopanib, axitinib, tivozanib en bevacizumab).
   2. Eerdere behandeling met een anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CD137- of anti-CTLA-4-antilichaam, of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op T-cel co-stimulatie of checkpoint pathways.
   3. Een actieve auto-immuunziekte of een recente voorgeschiedenis met een bekende auto-immuunziekte of verdenking op een auto-immuunziekte of een recente voorgeschiedenis met een syndroom waarvoor systemische corticosteroïden (> 10 mg prednison equivalent dagelijks) of immunosuppressieve geneesmiddelen vereist waren, behalve in het geval van syndromen waarvan verondersteld kan worden dat deze niet terugkomen in afwezigheid van een externe prikkel. Proefpersonen met vitiligo of diabetes mellitus type 1 of residuale hypothyroïdie als gevolg van auto-immuunthyreoïditis waarvoor alleen hormoonvervangende behandeling nodig is, mogen worden geïncludeerd.
   4. Een aandoening waarvoor systemische behandeling met corticosteroïden (dagelijks > 10 mg prednison-equivalenten) of andere immunosuppressieve geneesmiddelen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel vereist is. Inhalatiesteroïden en bijnierhormoon vervangende steroïden in doses van > 10 mg prednison-equivalenten dagelijks, zijn toegestaan bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
   5. Ongecontroleerde bijnierinsufficiëntie.
   6. Aanhoudende symptomatische hartritmestoornissen, ongecontroleerd boezemfibrilleren of verlenging van het Fridericia-gecorrigeerde QT (QTcF)-interval, gedefinieerd als > 450 msec voor mannen en > 470 msec voor vrouwen (zie bijlage voor berekening)
   7. Slecht gecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk (systolic blood pressure, SBP) van ≥150 mmHg of diastolische bloeddruk (DBP) van ≥ 90 mmHg), ondanks behandeling met bloeddrukverlagende medicatie.
   8. Binnen 12 maanden voorafgaand aan de inclusie een voorgeschiedenis met een van de volgende cardiovasculaire aandoeningen: cardiale angioplastiek of stentplaatsing, myocard infarct, instabiele angina, coronaire arteriële bypassoperatie, symptomatische perifere vaatziekte, congestief hartfalen klasse III of IV volgens de NYHA-classificatie.
   9. Voorgeschiedenis van cerebrovascular accident, inclusief TIA, in de afgelopen 12 maanden.
   10. Voorgeschiedenis van diepveneuze trombose (DVT), tenzij dit afdoende wordt behandeld met een laag moleculair gewicht heparine.
   11. Voorgeschiedenis van pulmonale embolie in de afgelopen zes maanden, tenzij stabiel, asymptomatisch en gedurende minimaal zes weken behandeld met laag moleculair gewicht heparine.
   12. Voorgeschiedenis van abdominale fistel, maag-darmperforatie of intra-abdominaal abces in de afgelopen zes maanden.
   13. Ernstige niet-genezende wond of ulcus.
   14. Bewijs voor een actieve bloeding of bloedingsneiging, of een medisch significante bloeding in de afgelopen 30 dagen.
   15. Gebruik van antistollingsmiddelen, behalve laag moleculair gewicht heparine.
   16. Eerdere maligniteit in de afgelopen drie jaar, behalve lokaal curabele kankersoorten die lijken te zijn genezen, zoals basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom, oppervlakkig blaascarcinoom of carcinoma in situ van de prostaat, cervix of borst.
   17. Voorgeschiedenis van positief getest zijn op humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of bekend zijn met ‘acquired immunodeficiency’-syndroom (aids).
   18. Een positief testresultaat voor het hepatitis B- of hepatitis C-virus, wijzend op een acute of chronische infectie.
   19. Een bekende medische aandoening (bijvoorbeeld een aandoening die geassocieerd wordt met diarree of acute diverticulitis) die volgens de onderzoeker het risico bij deelname aan het onderzoek of bij toediening van het onderzoeksgeneesmiddel zou verhogen of de interpretatie van de veiligheidsresultaten zou verstoren.
   20. Een ingrijpende operatie (bijvoorbeeld nefrectomie) minder dan 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
   21. Anti-kanker behandeling minder dan 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een of palliatieve radiotherapie minder dan 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
   22. De aanwezigheid van toxiciteit die wordt geweten aan een eerdere anti-kanker behandeling, anders dan alopecia, die niet is verminderd tot Graad 1 (NCI CTCAE v4) of baseline voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
   23. Gelijktijdig gebruik van CYP3A4-inductoren of krachtige CYP3A4-remmers.
   24. Verminderde maag-darmfunctie of een maag-darmaandoening die de absorptie van sunitinib significant kan veranderen (bijvoorbeeld een verminderde absorptie, ulceratieve aandoening, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree of resectie van de dunne darm).
3. Resultaten lichamelijk onderzoek en laboratoriumtesten
   1. Linker ventrikel-ejectiefractie (LVEF) minder dan de ondergrens van normaal op basis van echocardiografïe of MUGA-scan.
   2. Een van de volgende laboratoriumtestresultaten:
      1. WBC <2.000/mm³
      2. Neutrofielen <1.500/mm³
      3. Trombocyten <100.0007mm³
      4. AST of ALT >3 x ULN (> 5 x ULN indien sprake van levermetastasen)
      5. Totale bilirubine >1,5 x ULN (behalve bij proefpersonen met het syndroom van Gilbert, die een totale bilirubine <3,0 mg/dl kunnen hebben)
4. Serum creatinine >1,5 x bovengrens van de normaalwaarde (ULN) of creatinineklaring <40 ml/min (gemeten of berekend met de Cockroft-Gault-formule) Allergieën en bijwerkingen
   1. Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie op een monoklonaal antilichaam.
5. Overige exclusiecriteria
   1. Gevangenen of patiënten die onvrijwillig vastzitten
   2. Proefpersonen die verplicht worden vastgehouden voor behandeling van een psychiatrische of lichamelijke aandoening (bijvoorbeeld een infectieziekte)

Studiecoördinator

Dr. S.F. Oosting
Afdeling Medische Oncologie
Tel.: 050 3612821 (secretariaat Oncologie)
Fax: 050 3614862
E-mail: s.oosting@umcg.nl