CAIRO6

De waarde van peri-operatieve systemische therapie in patiënten die cytoreductieve chirurgie en HIPEC ondergaan voor het peritoneaal gemetastaseerd colorectaal carcinoom: de multicenter, fase II-III, prospectieve, gerandomiseerde CAIRO6 studie.

Protocolnummer: 
Eudractnummer:2016-001865-99
METc nummer:2017/215
Onderzoekscode: 

Samenvatting

Zowel cytoreductieve chirurgie met hyperterme intraperitoneale chemotherapie (CRS + HIPEC) als systemische therapie worden ingezet voor de behandeling van peritoneale metastasen van het colorectaal carcinoom (PMCRC). De ontwikkelingen in chirurgische en systemische behandeling hebben overall overleving in patiënten met PMCRC verdubbeld in de afgelopen 20 jaar en heeft geresulteerd in gecombineerde behandelstrategieën. Echter is er nog altijd een wereldwijde controverse over de indicatie, effectiviteit, timing en risico’s van perioperatieve systemische therapie als aanvulling op CRS + HIPEC voor PMCRC. Alhoewel enkele studies het gebruik van perioperatieve systemische therapie als aanvulling op CRS + HIPEC is gebaseerd op observationele studies van lage methodologische kwaliteit. Een neoadjuvante behandelstrategie die de intraperitoneale tumorload vermindert, de uitgebreidheid van cytoreductieve chirurgie afneemt, en het biologisch gedrag van de tumor voorspelt zou een interessante optie kunnen zijn in deze patiënten.

Dit is een prospectieve gerandomiseerde multicenter studie waarin patiënten gerandomiseerd worden tussen neoadjuvante combinatie chemotherapie met bevacizumab en CRS + HIPEC eventueel gevolgd door adjuvante combinatie chemotherapie (experimentele arm), of CRS + HIPEC (controle arm). De studie zal starten als een fase II studie om de haalbaarheid van randomisatie en de veiligheid van neoadjuvante combinatie therapie en bevacizumab voor CRS + HIPEC te onderzoeken. Vervolgens zal, indien de fase II studie als haalbaar en veilig wordt geacht, de studie wordt voortgezet als fase III studie met 3-jaars overall overleving als primair eindpunt.

Patiënten in de experimentele arm krijgen neoadjuvante combinatie chemotherapie met bevacizumab voor drie 3-wekelijkse (CAPOX+BEV) of vier 2-wekelijkse (FOLFOX+BEV) cycli, gevolgd door restadiëring met een CT-thorax/abdomen. In het geval van progressieve systemische ziekte zal de best mogelijke palliatieve behandeling worden aangeboden. In geval van progressieve peritoneale ziekte zonder progressieve systemische ziekte zal geen systemische therapie meer gegeven worden, en zal exploratieve laparotomie en daaropvolgende CRS + HIPEC (bij PCI <21, CC0/1 haalbaar) plaatsvinden ten minste 6 weken na de laatste cyclus neoadjuvante bevacizumab. In geval van stabiele ziekte of response, zal nog één 3-wekelijke (CAPOX) of twee 2-wekelijkse (FOLFOX) combinatie chemotherapie worden gegeven. Vervolgens vindt een exploratieve laparotomie en daaropvolgende CRS + HIPEC (bij PCI <21, CC0/1 haalbaar) plaats. Alleen patiënten met stabiele of responderende ziekte op neoadjuvante systemische therapie zullen adjuvante systemische therapie krijgen, bestaande uit vier 3-wekelijkse cycli CAPOX of zes 2-wekelijkse cycli FOLFOX. De patiënten in de controle-arm ondergaan een exploratieve laparotomie met CRS + HIPEC (PCI <21, CC0/1 haalbaar) zonder neoadjuvante of adjuvante systemische therapie (nu standaardbehandeling in Nederland).

Het primaire doel van deze studie is het bepalen van het mogelijke overlevingsvoordeel van een peri-operatieve behandelstrategie met neoadjuvante (+ adjuvante) combinatie chemotherapie en neoadjuvant bevacizumab in patiënten die CRS + HIPEC voor PMCRC ondergaan.

Inclusiecriteria

  • Een PCI score ≤ 20 en complete cytoreductie (CC-0/1) haalbaar geacht, bepaald zoals omschreven in sectie 3.1 van het onderzoeksprotocol
  • Pathologische bevestiging van colorectaal carcinoom met niet-zegelring histologie in peritoneale desposities of ascites
  • 18 jaar of ouder
  • WHO performance score van 0-1
  • Adequate klinische conditie om CRS + HIPEC en neo-adjuvante combinatie chemotherapie met bevacizumab te ondergaan binnen 4 weken na randomisatie
  • Adequate beenmergfunctie (Hb ≥6.0 mmol/L, neutrofielen ≥1.5 x 109/L, bloedplaatjes ≥100 x 109/L) en nierfunctie (serum kreatinine ≤1.5 x ULN en kreatinineklaring [Cockroft formula] ≥30 ml/min), <3 maanden voor randomisatie
  • Geen bekende bloedingsdiathese of coagulopathie
  • Getekende informed consent
  • Adequate follow-up verwacht

Exclusiecriteria

  • Zegelringcelhistologie (>50% van de cellen met zegelringcelhistologie) van de primaire tumor
  • Systemische metastasen (bijv. lever, long)
  • Bekende zwangerschap of lactatie
  • Bekende instabiele of gedecompenseerde respiratoire of cardiale aandoening
  • Ernstige actieve infecties
  • Gebruik van adjuvante chemotherapie na primaire resectie van colorectaal carcinoom <6 maanden voor randomisatie
  • Elke conditie die veilige toediening van geplande systemische therapie (bevacizumab, 5-fluorouracil, leucovorine, capecitabine, oxaliplatin, irinotecan) onmogelijk maakt
  • Stomatitis, ulceratie van mond of gastro-intestinale stelsel
  • Ernstige diarree
  • Bekende pernicieuze anemie of andere anemieen door vitamine B12 deficiëntie
  • Bekende perifere sensore neuropathie met functionele vermindering na eerdere oxaliplatin-behandeling
  • Verminderde leverfunctie (serum bilirubine ≤2 x ULN, serum transaminases ≤5 x ULN), bepaling alleen op indicatie
  • Bekende DPD-deficiëntie

Studiecoördinator

Dr. D.J.A. de Groot
Afdeling Medische Oncologie
Tel.: 050 3612821 (secretariaat Oncologie)
E-mail: d.j.a.de.groot@umcg.nl