CA209-143

Phase IIb Study of Nivolumab in comb. with Ipilimumab versus Bevacizumab in Adult Subjects with Recurrent Glioblastoma (GBM)

Inclusiecriteria

1. Proefpersonen moeten:
   Een ondertekende, geschreven geïnformeerde toestemming inleveren voor de uitvoering van enige protocolgerelateerde procedures, die geen deel uitmaken van de normale verzorging van een proefpersoon; bereid zijn en in staat zijn om zich te houden aan de geplande bezoeken, het behandelingsschema, de laboratoriumtests en andere vereisten voor het onderzoek, inclusief beoordeling van de ziekte door MRI.
2. Doelgroep:
   • Moet een histologisch bevestigde diagnose hebben van een graad IV kwaadaardig glioom
   • Moet eerder behandeling zijn met ten minste radiotherapie en temozolomide
   • Moet gedocumenteerde eerste recidive van glioblastoom hebben door biopsie of MRI, uitgevoerd binnen 21 dagen van randomisatie via RANO-criteria
   • Als de eerste recidiverend GBM bevestigd is aan de hand van MRI, is minstens een interval van 12 weken na het einde van voorafgaande bestralingstherapie vereist, tenzij er ofwel: 1) histopathologische bevestiging van teruggekeerde tumor is, ofwel 2) nieuwe bevindingen zijn vastgesteld aan de hand van MRI welke buiten het behandeld bestralingsgebied ligt.
   • Cohort 1 en alleen 1b: ten minste één meetbare GBM laesie hebben voor randomisatie die voldoet aan de volgende criteria; 1) contrast-verhogende en duidelijk bepaalde, bi-dimensionaal meetbare marges, en 2) tenminste twee verticale doorsnedes groter dan of gelijk aan 10 mm x 10 mm.
   • Een interval van meer dan of gelijk aan 28 dagen en volledig herstel van chirurgische resectie voor randomisatie.
   • Een interval groter dan of gelijk aan 4 weken na de laatste toediening van iedere andere behandeling voor GMB.
   • Moet een Karnofsky prestatiescore hebben van 70 of hoger.
   • Moet een levensduur hebben van meer dan of gelijk aan 12 weken.
   • Opnieuw inschrijven van proefpersonen: bij dit onderzoek mag een proefpersoon opnieuw worden ingeschreven als hij/zij met het onderzoek stopte als gevolg van het falen van een voorbehandeling (d.w.z. de proefpersoon werd niet gerandomiseerd/werd niet behandeld). Indien een proefpersoon opnieuw wordt ingeschreven, moet hij of zij opnieuw een toestemmingsformulier ondertekenen.
3. • Mannen en vrouwen ≥ 18 jaar oud.
   • Vrouwen die kinderen kunnen krijgen moeten een negatieve zwangerschapstest op serum of urine hebben (minimale gevoeligheid 25 IE/l of equivalente eenheden van HCG) binnen 24 uur voordat ze met het onderzoeksgeneesmiddel beginnen.
   • Vrouwen mogen geen borstvoeding geven.
   • Vrouwen die kinderen kunnen krijgen, moeten instemmen met het volgen van de instructies voor het gebruik van anti-conceptiemethode(n) vanaf de inschrijving en voor de duur van de behandeling met nivolumab plus 5 halfwaardetijden van nivolumab plus 30 dagen (de duur van de ovulatiecyclus) voor een totaal van 23 weken na het voltooien van de behandeling.
   • Mannen die seksueel actief zijn met vrouwen die kinderen kunnen krijgen, moeten instemmen met het volgen van de instructies voor het gebruik van anti-conceptiemethode(n) voor de duur van de behandeling met nivolumab plus 5 halfwaardetijden van nivolumab plus 90 dagen (de duur van de zaadcylus) voor een totaal van 31 weken na het voltooien van de behandeling.
   • Mannen die geen zaadcellen (meer) hebben en vrouwen die kinderen kunnen krijgen en die heteroseksueel nooit actief zijn, worden van de anti-conceptiemaatregelen vrijgesteld. Ze moeten echter toch wel de zwangerschapstests ondergaan die in deze rubrieken worden beschreven.
4. De laboratoriumwaarden bij de screening moeten aan de volgende criteria voldoen en binnen 14 dagen voor de randomisatie verkregen worden:
   • Gehele bloedbeeld ≥ 2000/µl
   • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1500/µl
   • Bloedplaatjes ≥ 100 x 103/µl
   • Hemoglobine > 9.0 g/dl
   • Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of creatinineklaring (CrCl) ≥ 40 ml/min (bepaald met behulp van de formule van Cockcroft-Gault):
     Vrouwelijke CrCl = 140 – leeftijd in jaren) x gewicht in kg x 0,85
     72 x serumcreatinine in mg/dl
     Mannelijke CrCl = (140 – leeftijd in jaren) x gewicht in kg x 1,00
     72 x serumcreatinine in mg/dl
   • AST/ALT ≤ 3 x ULN
   • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN (met uitzondering van proefpersonen met het syndroom van Gilbert, die een totaal bilirubine < 3,0 mg/dl kunnen hebben).
   • Onderwerpen moeten rusten baseline O2-verzadiging door pulsoximetrie van ≥ 92% in rust.

Exclusiecriteria

1. Proefpersonen mogen niet:
   • Meer dan één recidive van glioblastoom gehad hebben
   • Een extracraniale of metastatische ziekte of leptomeningitis hebben
   • Een diagnose hebben van secundair glioblastoom
2. • Een ernstige of niet-gecontroleerde medische stoornis hebben die naar de mening van de onderzoeker het risico kan verhogen dat gepaard gaat met deelname aan dit onderzoek of toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, of die zou verhinderen dat de proefpersoon de therapie volgens dit protocol kan ontvangen, of di een obstakel zou vormen voor het interpreteren van de onderzoeksresultaten
   • Een actieve, bekende of vermoedelijke auto-immuunziekte hebben
   • Eerdere bestralingstherapie met iets anders dan standaard bestralingstherapie gehad hebben
   • Proefpersonen die escalerende of chronische suprafysiologische dosis corticosteroïden nodig hebben om hun ziekte onder controle te krijgen op het moment van randomisatie, zijn uitgesloten
   • Hebben eerdere behandeling met carmustine wafer behalve wanneer toegediend als eerstelijnsbehandeling en ten minste 6 maanden voor randomisatie
   • Eerdere behandeling met bevacizumab of andere VEGF of anti-angiogenetische behandeling gehad hebben
   • Eerdere behandeling met een PD-1 of CTLA-4 gerichte therapie gehad hebben
   • Aangetoonde > graad 1 bloeding van het centrale zenuwstelsel op de baseline MRI-scan
   • Ongecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk > 150 mmHg en/of diastolische bloeddruk > 100 mmHg) binnen 28 dagen voor start studiemedicatie.
   • In de voorgeschiedenis een hypertensieve crisis, hypertensieve encefalopathie, reversibele posterieure leukoencefalopathie syndroom (RPLS)
   • In de voorgeschiedenis een gastro-intestinale diverticulitis, perforatie of abces
   • Klinisch significante (actieve) hart- en vaatziekten, bijvoorbeeld cerebrovasculaire aandoeningen binnen 6 maanden voor deelname aan het onderzoek. Myocardinfarct 6 maanden voor deelname aan het onderzoek. Instabiele angina pectoris, New York Heart Association (NYHA) grade II of meer congestief hartfalen (CHF), of ernstige hartritmestoornissen die niet gereguleerd kunnen worden met medicatie, of welke niet passen in het behandelprotocol.
   • Voorgeschiedenis of aantoonbaar bewijs bij lichamelijk of neurologisch onderzoek van aandoeningen van het centraal zenuwstelsel (zoals bijvoorbeeld epileptische aanvallen) welke niet gerelateerd zijn aan kanker, tenzij onder controle met medicatie, of niet passen in het behandelprotocol.
   • Significante vaatziekten (zoals aorta aneurysma waarbij een chirurgische ingreep noodzakelijk is of recente arteriële trombose) binnen 6 maanden voor aanvang van deelname aan de studie. Alle in het verleden veneuze trombo-embolieën > NCI CTCAE graad 3
   • Voorgeschiedenis van een longbloeding of hemoptoë klasse 2 (gedefinieerd als 2,5 ml helder rood bloed) binnen 1 maand voorafgaande aan de randomisatie
   • Voorgeschiedenis of aantoonbare erfelijke stollingsstoornis of significante coagulopathie (DIC) met risico op bloeding (in afwezigheid van therapeutische anti-coagulantia).
   • Huidig of recent gebruik van anti-coagulantia (binnen 10 dagen voor deelname aan de studie) die naar mening van de onderzoek een significant risico voor bloeding met zich meebrengt. Profylactisch gebruik van anti-stollingsmiddelen is toegestaan.
   • Chirurgische ingrepen (inclusief open biopsie, chirurgische resectie, wond revisie, of een andere grote operatie met open wond/holte tot gevolg) of significant traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste behandeling of een grote chirurgische ingreep in het vooruitzicht in de loop van de studie
   • Kleine chirurgische ingrepen (bijvoorbeeld sterotactische biopsie binnen 7 dagen voor de eerste behandeling; plaatsing van een lange lijn (bijv. PICCline of een PAC) binnen 2 dagen voor de eerste behandeling)
   • In de 6 maanden voorafgaand aan randomisatie intracraniële abcessen
   • In de 6 maanden voorafgaand aan de randomisatie een actieve gastro-intestinale bloeding
   • Ernstige, niet-genezende wond, actieve maagzweer, of onbehandelde botbreuk
   • Deelnemers die (als gevolg van bestaande medische aandoening, bijvoorbeeld een pacemaker of een ICD-apparaat hebben) niet in staat is of bereid zijn om een MRI hersenen met contrast te ondergaan
3. • Een positieve test voor hepatitis B-virus of hepatitis C-virus hetgeen wijst op een acute of chronische infectie
   • Gekende voorgeschiedenis van positief testen voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids)
4. • Voorgeschiedenis van allergie tegen bestanddelen van het onderzoeksgeneesmiddel
   • Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie op monoklonale antilichamen
5. Seksuele en reproductieve status. Zie integratie criteria.
6. • Gevangenen of proefpersonen die tegen hun zin in opgesloten zijn
   • Proefpersonen die gedwongen worden vastgehouden voor behandeling van een psychiatrische of een lichamelijke ziekte (bijv. besmettelijke ziekte)

Studiecoördinator

Bij vragen of verwijzingen graag contact opnemen met de studiecoördinator.

Dr. A.M.E. Walenkamp
Afdeling Medische Oncologie
Tel.: 050 3612821 (secretariaat Oncologie)
E-mail: a.walenkamp@umcg.nl