Ave-short-trial

Een nationaal, multicenter, niet-geblindeerde doelmatigheids studie waarbij zes maanden avelumab onderhoudsbehandeling wordt gegeven aan patienten met een lokaal gevorderd of gemetastaseerde urotheelcarcinoom zonder ziekteprogressie na minimaal 4 kuren eerstelijns platinum-bevattende chemotherapie en de mogelijkheid om tot herbehandeling.

Samenvatting

In deze studie wordt het effect onderzocht van een kortere behandelduur met avelumab maintenance gedurende 6 maanden bij patiënten met een gevorderd urotheelcelcarcinoom na het afronden van een eerstelijns platinum-bevattende chemotherapie. Het effect op de overleving na 18 maanden zal worden vergeleken met een historisch cohort waarbij avelumab werd gecontinueerd tot aan progressie.

Gedurende 2 jaar, zullen patiënten zonder progressieve ziekte na afronden van behandeling met platinum bevattende chemotherapie en het recent starten met on-label avelumab worden geïncludeerd om behandeld te worden met avelumab q2w gedurende maximaal 6 maanden (maximaal 12 kuren). CT-scans ter evaluatie zullen na de 6e en 12e avelumab kuren verricht worden. Voor de 4e en voor de laatste avelumab onderhoudskuur zal plasma worden verzameld ten behoeve van bepaling van circulerend tumor DNA. Patiënten zullen na start van avelumab gedurende 2 jaar worden vervolgd, CT-scans zullen elke 3 maanden worden verricht. Ook na eventuele herinitiatie van therapie zullen patiënten 2 jaar worden gevolgd met CT-scan volgens standaard 2e lijns behandeling.

Inclusiecriteria

  • Diagnose:
    • Een histologisch bevestigd, inoperabel lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcelcarcinoom
    • Gedocumenteerde stadium IV-ziekte (T4b, N0, M0; elke T, N1-N3, M0; elke T, elke N, M1) aan het begin van de eerstelijns chemotherapie
  • Eerdere eerstelijns chemotherapie moet uit ten minste 4 cycli hebben bestaan en niet meer dan 6 cycli gemcitabine + cisplatine en/of gemcitabine + carboplatine. Andere chemotherapiebehandelingen zijn niet toegestaan in deze studie.
  • Patiënten zonder progressieve ziekte volgens de richtlijnen van RECIST v1.1 (dwz met een voortdurende CR, PR of SD) na voltooiing van 4 tot 6 cycli van eerstelijns chemotherapie.
  • Plasmamonsters: het verstrekken van een plasmamonster voor de vierde kuur is verplicht.
  • Bewijs van een ondertekend en gedateerd document voor geïnformeerde toestemming waaruit blijkt dat de patiënt (of een wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger, zoals toegestaan door de lokale richtlijn/praktijk) is geïnformeerd over alle relevante aspecten van het onderzoek.
  • Patiënten die bereid en in staat zijn om geplande bezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures te begrijpen en te ondergaan.
  • Leeftijd: minimaal 18 jaar.
  • Geschatte levensverwachting van minimaal 3 maanden.
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performancestatus (PS) 0 of 1.
  • Adequate beenmergfunctie, waaronder:
    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) 1.500 / mm3 of 1,5 x 109 / L;
    • Bloedplaatjes 100 x 109 / l;
    • Hemoglobine 5,6 mmol/L (mogelijk getransfundeerd)
  • Adequate nierfunctie, gedefinieerd als een geschatte creatinineklaring van 50 ml/min zoals berekend met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking.
  • Adequate leverfunctie, waaronder:
    • Totaal serumbilirubine 1,5 x bovengrens van normaal (ULN);
    • Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) 2,5 x ULN\
  • Mannelijke patiënten die kinderen kunnen verwekken en vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd en die een risico lopen op zwangerschap, moeten overeenkomen om 2 zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken gedurende het onderzoek en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis van toegewezen behandeling.

Exclusiecriteria

Patiënten met één van de volgende kenmerken/aandoeningen worden niet in het onderzoek opgenomen:

  • Patiënten met progressie volgens RECIST v1.1 tijdens of na eerstelijnsbehandeling chemotherapie voor urotheelcelcarcinoom.
  • Voorafgaande adjuvante of neoadjuvante therapie binnen 12 maanden na randomisatie.
  • Eerdere immunotherapie met IL-2, IFN-y, PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 of CTLA-4-antilichaam (inclusief ipilimumab), of een ander antilichaam of geneesmiddel dat zich specifiek richt op co-stimulatie van T-cellen of immuun checkpoint pathways.
  • Patiënten met bekende symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) die steroïden nodig hebben. Patiënten met eerder gediagnosticeerde CZS-metastasen komen in aanmerking als ze hun behandeling hebben voltooid en zijn hersteld van de acute effecten van de stralingsbehandeling of operatie voorafgaand aan randomisatie, de behandeling met corticosteroïden voor metastasen hebben gestaakt gedurende ten minste 4 weken, en neurologisch stabiel zijn.
  • Aanhoudende toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapie of recent gestart avelumab: NCI CTCAE v4.0 graad >1; echter, sensorische neuropathie graad 2 is acceptabel.
  • Diagnose van een andere maligniteit binnen 5 jaar voorafgaand aan randomisatie, behalve voor adequaat behandelde basaal- of plaveiselcelkanker, of carcinoom in situ van de borst of van de baarmoederhals, of laaggradige (Gleason 6) prostaatkanker tijdens follow-up zonder plannen voor behandelingsinterventie (bijvoorbeeld chirurgie, bestraling of castratie).
  • Deelname aan andere onderzoeken met het onderzoeksgeneesmiddel (en) binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie. Observationeel onderzoek is toegestaan.
  • Actieve auto-immuunziekte die kan verslechteren bij het ontvangen van een immuunstimulerend middel. Patiënten met diabetes type I, vitiligo, psoriasis of hypo- of hyperthyreoïdie waarvoor geen immuunsuppressieve behandeling vereist is, komen in aanmerking.
  • Eén van de volgende in de afgelopen 6 maanden: myocardinfarct, ernstig/instabiel angina pectoris, coronaire/perifere arterie-bypass-graft, symptomatisch congestief hartfalen, cerebrovasculair accident, voorbijgaand ischemisch event, diep veneuze trombose, of symptomatische longembolie.
  • Actieve infectie die systemische therapie vereist.
  • Bekende ernstige overgevoeligheidsreacties op monoklonale antilichamen (graad 3), geschiedenis van anafylaxie of ongecontroleerde astma (dwz 3 of meer kenmerken van astma symptoomcontrole volgens het Global Initiative for Asthma 2015).
  • Bekende eerdere of vermoede overgevoeligheid voor avelumab.
  • Huidig gebruik van immuunsuppressieve medicatie, behalve het volgende:
    • Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bv. Intra-articulaire injectie);
    • Systemische corticosteroïden in fysiologische of gelijkwaardige doseringen;
    • Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. premedicatie bij CT-scan).
  • Diagnose van eerdere immuundeficiëntie of orgaantransplantatie waarvoor immuunsuppressieve therapie werd gegeven, of bekend humaan immuundeficiëntievirus (HIV) of verworven immuundeficiëntiesyndroom (aids) -gerelateerde ziekte.
  • Elke test voor het hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) die wijst op acute of chronische infectie.
  • Vaccinatie binnen 4 weken na de eerste dosis van de studiebehandeling en tijdens de studie is verboden, behalve voor toediening van geïnactiveerde vaccins (bijvoorbeeld geïnactiveerde griepvaccins) of mRNA vaccins (bijvoorbeeld COVID-19 vaccins).
  • Zwangere vrouwelijke patiënten; vrouwelijke patiënten die borstvoeding geven; mannelijke patiënten die vader kunnen worden van kinderen en vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd die niet 2 zeer effectieve anticonceptiemethoden willen of kunnen gebruiken zoals beschreven in het protocol voor de duur van het onderzoek en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksproduct.
  • Andere ernstige acute of chronische medische aandoeningen, waaronder colitis, inflammatoire darmziekten en pneumonitis; psychiatrische aandoeningen inclusief recente (binnen de afgelopen jaar) actieve zelfmoordgedachten of -gedrag; of laboratoriumafwijkingen die het risico kunnen verhogen dat samenhangt met deelname aan het onderzoek of het toedienen van de studiebehandeling of kan interfereren met de interpretatie van studieresultaten en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zou maken voor deelname aan dit onderzoek.

Studiecoördinator

Dr. M. Van Kruchten

Afdeling Medische Oncologie

Tel.: 050 3612821 (secretariaat Oncologie)

E-mail: m.van.kruchten@umcg.nl