DANUBE

A phase III, randomized, open-label, controlled, multi center, global study of first-line MEDI4736 monotherapy and MEDI4736 in combination with tremelimumab versus standard of care chemotherapy in patients with unresectable stage IV urothelial bladder cancer.

Inclusiecriteria

• Leeftijd ≥18 jaar ten tijde van screening.
• Getekende toestemmingsverklaring.
• Histologisch of cytologisch bevestigd gemetastaseerd stadium IV urotheelcelcarcinoom. Patiënten mogen niet eerder een eerste lijns chemotherapie hebben ontvangen voor gemetastaseerde ziekte (eerdere adjuvante of neoadjuvante therapie is toegestaan).
• Tenminste 1 laesie, niet eerder bestraald (≥10 mm in de langste diameter) die nauwkeuring kan worden bepaald met CT/MRI en die geschikt is voor accurate vervolgmetingen.
• ECOG PS van 0 of 1.
• Levensverwachting ≥ 12 weken.
• Patiënten moeten geschikt of ongeschikt zijn voor behandeling met cisplatin (1-4) of carboplatin (3,4):
  1. Creatinine klaring <60 mL/min
  2. Gehoorsverlies graad ≥2 gehoorsverlies, bepaald volgens CTCAE
  3. CTCAE graad 2 perifere neuropathie
  4. New York Hears Association graad III hartfalen
• PD-L1 tumor status, bevestigd middels een IHC assay door een referentie laboratorium. De PD-L1 status moet bekend zijn voor randomisatie. Daarvoor moet een tumor biopt beschikbaar zijn <3 jaar  voorafgaand aan de screening.
• Adequate orgaan en beenmerg functie:
  • Hemoglobine ≥5,6 mmol/L
  • Absolute neutrofielen ≥1500/mm³
  • Bloedplaatjes ≥100.000/mm³
  • Totale bilirubine ≤1.5 x ULN behalve patiënten met gedocumenteerde Gilbert’s syndroom (>3 x ULN)
  • ALT en AST ≤2.5 x ULN; voor patiënten met levermetastasen, ALT en AST ≤5 x ULN
  • Berekende kreatinine klaring ≥ 40 mL/min zoals door de Cockcroft- Gault vergelijking is bepaald.
• Bewijs van post-menopauzale status of negatieve urine of serum zwangerschapstest voor vrouwelijke post-menopauzale patiënten. Vrouwen worden post-menopauzaal beschouwd als ze bloedingsvrij zijn gedurende 12 maanden zonder een onderliggende medische oorzaak.

Exclusiecriteria

• Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij een observationele (niet-interventie) klinische studie of gedurende de follow-up periode van een interventie studie.
• Eerdere behandeling met immuun-gemedieerde therapie (exclusief Bacillus Calmette Guerin, BCG), inclusief anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 of anti-PD-L2 antilichamen.
• Gelijktijdig gebruik van chemotherapie, onderzoeksmiddel, biologische of hormonale therapie voor kanker behandeling.
• Onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE graad ≥2 afkomstig van een eerdere antikanker behandeling met uitzondering van alopecia, vitiligo, en de laboratoriumwaardes zoals gedefinieerd in de inclusie criteria.
• Gelijktijdig gebruik van chemotherapie, onderzoeksmiddel, biologisch of hormonale therapie voor kanker behandeling. Gelijktijdig gebruik van hormonale therapie voor een niet-kanker-gerelateerde aandoening (vb. hormoon vervangende therapie) is toegestaan. Lokale behandeling van geïsoleerde laesies voor palliatieve doeleinden is toegestaan
• Radiotherapie op meer dan 30% van het beenmerg of een groot veld radiotherapie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de studiemedicatie.
• Grote chirurgische ingreep binnen 29 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie.
• Huidige of in het verleden opgetreden auto-immuun ziektes of ontstekingen (bijv. systemische lupus erythematosus of het  syndroom van Wegener) binnen 3 jaar voor aanvang van de studiemedicatie.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot, actieve infectie, symptomatische congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, instabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, of psychiatrische ziekte/sociale situatie die de naleving van de studie richtlijnen belemmeren waardoor het risico op AEs van verhogen of het vermogen van patiënt om de toestemmingsverklaring te tekenen beperken.
• Andere maligniteit binnen 5 jaar behalve niet-invasieve maligniteiten zoals cervix carcinoom in situ, niet-melanoom van de huid, ductaal borstcarcinoom in situ die chirurgisch genezen is.
• Leptomeningeale carcinomatose in de voorgeschiedenis.
• Hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg.
• Bedoelde QT-interval gecorrigeerd voor hartslag middels de Fridericia formule (QTcF) ≥470 ms berekend n.a.v. 3 ECG rapporten (binnen 5 minuten ten minste 1 minuut tussentijd).
• Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie
• Actieve tuberculose
• Actieve infectie inclusief hepatitis B, hepatitis C, of humaan immunodeficiëntie virus (HIV).
• Huidig gebruik of gebruik in het verleden van immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen voor toediening van de eerste dosis studiemedicatie
• Ontvangst van een levend vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie.
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, of mannen en vrouwen van vruchtbare leeftijd die geen effectieve anti-conceptie gebruiken.
• Bekende allergie of hypersensitiviteit voor middelen van de studiemedicatie.
• Elke medische contra-indicatie voor platina bevattende chemotherapie (cisplatin of carboplatin)
• Patiënten met een gewicht <30 kg.

Studie coördinator

Prof.dr. J.A. Gietema
Afdeling Medische Oncologie
Tel.: 050 3612821 (secretariaat Oncologie)
Pieper: 77008
E-mail: j.a.gietema@umcg.nl

Arts-onderzoeker

Drs. S. Oosthoek
Afdeling Medische Oncologie
Tel.: 050 3612821 (secretariaat Oncologie)
Pieper: 77948
E-mail: j.oosthoek@umcg.nl