Een multicentrisch, gerandomiseerd, dubbelblind fase 3-onderzoek naar dostarlimab (TSR-042) plus carboplatine-paclitaxel versus placebo plus carboplatine-paclitaxel bij patiënten met terugkerende of primair gevorderde endometriumkanker.
| Protocolnummer: | |
| EudraCT nummer: | 2019-001576-11 |
| METc nummer: | |
| Onderzoekscode: |
Samenvatting
Achtergrond van het onderzoek:
Dostarlimab behoort tot een geneesmiddelklasse genaamd PD-1-remmers, die het eigen immuunsysteem gebruiken om kanker te behandelen (immunotherapie). Dostarlimab is ontworpen om het immuunsysteem te helpen door zich te binden aan een eiwit dat PD-1 heet en een van de signalen waardoor het immuunsysteem de kanker niet herkent, te stoppen. Zo kan het immuunsysteem de kankercellen aanvallen en vernietigen. Andere geneesmiddelen die op vergelijkbare wijze werken, zijn al in een aantal landen goedgekeurd en gebruikt voor de behandeling van andere maligniteiten.
Doel van het onderzoek:
Het doel van dit onderzoek is om te onderzoeken of een onderzoeksmiddel met de naam dostarlimab (ook bekend als TSR-042) in combinatie met chemotherapie (carboplatine en paclitaxel), ziekteprogressie kan helpen vertragen. De doeltreffendheid van dostarlimab wordt vergeleken met de doeltreffendheid van een placebo. Een placebo is een geneesmiddel zonder actief bestanddeel en is net als een suikerpil of water.
Onderzoeksopzet:
Dit is een multicentrisch, gerandomiseerd, dubbelblind fase 3-onderzoek voor de evaluatie van de doeltreffendheid en veiligheid van dostarlimab plus carboplatine-paclitaxel versus placebo plus carboplatine-paclitaxel bij patiënten met terugkerende of primair gevorderde (stadium III of IV) endometriumkanker. In aanmerking komende proefpersonen worden 1:1 gerandomiseerd om ofwel dostarlimab plus carboplatine-paclitaxel of placebo plus carboplatine-paclitaxel te krijgen en worden gestratificeerd op microsatellietinstabiliteit (MSI) status (MSI-H of microsatellietstabiel [MSS]), voorafgaande externe radiotherapie van het bekken (ja of nee) en status van de ziekte (terugkerend, primair stadium III of primair stadium IV). Ongeveer 470 proefpersonen zijn gepland voor inschrijving in dit onderzoek. Dit onderzoek bestaat uit een screeningperiode (dag -28 tot dag -1), een behandelingsperiode, een bezoek aan het einde van de behandeling (EvB), een veiligheids-follow-up bezoek en een periode voor overlevingsbeoordeling. Tijdens de behandelingsperiode vindt toediening van het onderzoeksgeneesmiddel plaats in cycli van drie weken gedurende de eerste zes cycli en in cycli van zes weken voor alle daaropvolgende cycli beginnende met cyclus 7. Proefpersonen krijgen iedere drie weken (Q3W) gedurende 6 cycli dostarlimab of placebo in combinatie met carboplatine-paclitaxel, beginnende met cyclus 1 dag 1 (onderzoeksdag 1); gevolgd door monotherapie met dostarlimab of placebo iedere zes weken (Q6W) beginnende met cyclus 7 dag 1, gedurende maximaal drie jaar of tot optreden van ziekteprogressie (PD), onaanvaardbare toxiciteit, intrekking van toestemming, besluit van de onderzoeker of overlijden. Dostarlimab of placebo moet worden toegediend voorafgaand aan toediening van carboplatine-paclitaxel. Het wordt aanbevolen dat paclitaxel eerst wordt toegediend en vervolgens carboplatine. Carboplatine kan echter ook eerst worden toegediend als dit de lokale institutionele praktijk is. Tumorbeeldvorming wordt uitgevoerd Q6W (± 7 dagen) vanaf de randomisatiedatum tot en met week 25 (cyclus 8), gevolgd door iedere 9 weken (± 7 dagen) tot en met week 52. Tumorbeeldvorming wordt vervolgens iedere 12 weken (± 7 dagen) uitgevoerd tot PD is bevestigd of een kankervervolgtherapie wordt gestart, wat zich het eerst voordoet. Daarna zullen scans worden uitgevoerd volgens de standaardzorg. Als een proefpersoon de behandeling niet voortzet vanwege een reden anders dan PD, overlijden, intrekking van toestemming of verlies voor follow-up, dienen de radiografische scans te worden voortgezet met de vastgestelde intervallen. Het verdient aanbeveling PD te bevestigen binnen minimaal 4 weken en maximaal 6 weken na de eerste PD-beoordeling. Voorwaarde voor voortzetting van de onderzoeksbehandeling na het eerste bewijs van PD is dat de proefpersonen klinisch stabiel zijn (d.w.z. geen tekenen of symptomen van klinisch significante PD, waaronder verergering van laboratoriumwaarden, geen snelle PD, geen afname van ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)-prestatiestatus en geen progressieve tumor op kritieke anatomische plaatsen [bijv. ruggenmergcompressie en intracraniële tumorbloeding] waarvoor snel medisch ingrijpen is vereist). Het verdient aanbeveling om bij klinisch stabiele proefpersonen de onderzoeksbehandeling niet te stoppen voordat PD is bevestigd. PRO-beoordelingen (EQ-5D-5L, EORTC QLQ-C30 en EORTC-QLQ-EN24) worden tijdens ieder klinisch bezoek verzameld en ook tijdens iedere overlevingsfollow-up beoordeling. Voor en na de toediening van de onderzoeksbehandeling worden bij alle proefpersonen bloedmonsters voor de beoordeling van PK en immunogeniciteit verzameld. PK en immunogeniciteit worden alleen geanalyseerd bij proefpersonen die dostarlimab plus carboplatine-paclitaxel krijgen. Bloedmonsters voor de analyse van circulerend tumor-DNA en andere biomarkers worden tijdens de screening verzameld samen met monsters voor PK-metingen. Verzameling en vastlegging van alle bijwerkingen (AE’s) voor iedere proefpersoon beginnen op de dag van het tekenen van het toestemmingsformulier. Niet-ernstige AE’s worden verzameld tot en met de dag van het bezoek aan het einde van de behandeling (EvB) (zie rubriek 7.1). Ernstige bijwerkingen (SAE’s) dienen gedurende 90 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling te worden gemeld of totdat de proefpersoon begint met een andere kankertherapie, wat zich het eerst voordoet. Aan het onderzoeksgeneesmiddel gerelateerde SAE’s zullen gedurende 90 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling worden verzameld. Eventuele zwangerschappen moeten worden gedetecteerd tijdens de nabehandeling van 180 dagen.
Inclusiecriteria
- Vrouwelijke proefpersoon van minimaal 18 jaar oud, in staat om de onderzoeksprocedures te begrijpen en haar deelname aan het onderzoek te bevestigen door schriftelijk haar geïnformeerde toestemming te geven.
- Proefpersoon heeft histologisch of cytologisch bevestigde endometriumkanker met terugkerende of gevorderde ziekte.
- Proefpersoon moet een adequaat tumorweefselmonster verstrekken tijdens de screening voor het testen van de MSI-status
- Proefpersoon moet primaire ziektestadium III of IV hebben of eerste terugkerende endometriumkanker met een lage kans op genezing via stralingstherapie of chirurgie, of een combinatie hiervan, en voldoet minimaal aan de volgende criteria:
- Proefpersoon heeft primaire ziektestadium IIIA tot IIIC1 met de aanwezigheid van een volgens RECIST v.1.1 evalueerbare of meetbare ziekte op basis van de beoordeling van de onderzoeker. Op laesies die niet eenduidig zijn of die mogelijk het gevolg zijn van een postoperatieve verandering, dient een biopsie te worden uitgevoerd en de aanwezigheid van een tumor te worden bevestigd.
- Proefpersoon heeft primaire ziektestadium IIIC1 met carcinosarcoom, clear cell-, sereuze of gemengde histologie (met ≥ 10% carcinosarcoom, clear cell- of sereuze histologie) ongeacht de aanwezigheid van evalueerbare of meetbare ziekte bij beeldvorming.
- Proefpersoon heeft primaire ziektestadium IIIC2 of IV.
- Proefpersoon heeft eerste terugkerende ziekte en is chemotherapienaïef.
- Proefpersoon heeft vooraf neo-adjuvante/adjuvante systemische chemotherapie gekregen en had terugkerende ziekte of PD ≥ 6 maanden na voltooiing van de behandeling (eerste ziekteterugkering).
- Proefpersoon heeft een ECOG-prestatiestatusscore van 0 of 1.
- Proefpersoon heeft adequate orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd:
- Absolute neutrofielentelling ≥ 1,500 cellen/μl
- Bloedplaatjes ≥ 100.000 cellen/μl
- Hemoglobine ≥ 9 g/dl of ≥ 5,6 mmol/l
- Serum creatinine ≤ 1,5× bovengrens van de normaalwaarde (ULN) of berekende creatinineklaring ≥ 50 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-vergelijking voor proefpersonen met concentraties aan creatinine > 1,5 × institutionele ULN
- Totale bilirubine ≤ 1,5× ULN en directe bilirubine ≤ 1× ULN
- Aspartaataminotransferase en alanine-aminotransferase ≤ 2,5× ULN tenzij levermetastasen aanwezig zijn. In dat geval moeten de waarden ≤ 5× ULN zijn
- Internationale genormaliseerde ratio of protrombinetijd (PT) ≤ 1,5× ULN en geactiveerde partiële tromboplastinetijd ≤ 1,5× ULN. Proefpersonen die antistollingstherapie ontvangen moeten een PT of partiële tromboplastine hebben die binnen het therapeutische bereik valt van het beoogde gebruik van anticoagulantia.
- Proefpersonen moeten binnen 72 uur na de eerste dosis van de onderzoeksmedicatie een negatieve serumzwangerschapstest hebben, tenzij ze niet in de vruchtbare leeftijd zijn. Niet-vruchtbare leeftijd wordt als volgt gedefinieerd:
- Proefpersoon is ≥ 45 jaar oud en heeft gedurende > 1 jaar geen menstruatie gehad.
- Een follikelstimulerende hormoonwaarde in het postmenopauzale bereik bij de screening als geen menstruatie heeft plaatsgevonden gedurende < 2 jaar zonder hysterectomie of oöforectomie.
- Post-hysterectomie, post-bilaterale oöforectomie of post-tubaligatie.
- Gedocumenteerde hysterectomie of oöforectomie moet zijn bevestigd met het medische dossier van de betreffende procedure of bevestigd door middel van een echografie, beeldvorming door magnetische resonantie (MRI) of berekende tomografiescan (CT).
- Tubaligatie moet zijn bevestigd met het medische dossier van de betreffende procedure omdat de proefpersoon anders moet voldoen aan de criteria in het inclusiecriterium 8.
- Informatie moet op juiste wijze zijn opgenomen in de brondocumenten van het centrum.
- Proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen ten minste 2 adequate anticonceptiemiddelen te gebruiken met hun partners vanaf het screeningsbezoek en gedurende 180 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
Exclusiecriteria
- Proefpersoon heeft neo-adjuvante/adjuvante systemische chemotherapie ondergaan voor primaire ziektestadium III of IV en:
- heeft geen ziekteterugkering of PD gehad voorafgaande aan deelname aan het onderzoek OF
- had ziekteterugkering of PD binnen 6 maanden na voltooiing van chemotherapie voorafgaande aan deelname aan het onderzoek
- Proefpersoon heeft > 1 recidief van endometriumkanker.
- Proefpersoon heeft eerder therapie ondergaan met een middel tegen geprogrammeerde celdood-1 (anti-PD-1), geprogrammeerde celdood-ligand 1 of geprogrammeerde celdood-ligand 2.
- Proefpersoon heeft eerder kankertherapie ondergaan (chemotherapie, doelgerichte therapieën, hormonale therapie, radiotherapie of immunotherapie) binnen 21 dagen of binnen < 5 keer de halfwaardetijd van de meest recente therapie voorafgaande aan onderzoeksdag 1, afhankelijk van welke periode het kortst is.
- Proefpersoon heeft een concomitante maligniteit, of proefpersoon heeft een eerdere, niet endometriale invasieve maligniteit gehad en was ziektevrij gedurende < 3 jaar of is in de afgelopen 3 jaar actief behandeld voor die maligniteit. Niet-melanome huidkanker is toegestaan.
- Proefpersoon heeft een bekende, ongecontroleerde metastase in het centrale zenuwstelsel, carcinomatosis meningitis of beide. Opmerking: proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat zij stabiel zijn (zonder bewijs van PD bij beeldvorming [gebruikmakend van dezelfde vorm van beeldvorming voor iedere beoordeling, hetzij MRI- of CT-scan] gedurende ten minste 4 weken voorafgaande aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar baseline), er geen bewijs is voor nieuwe of vergrote hersenmetastasen en dat zij gedurende ten minste 7 dagen voorafgaande aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling geen steroïden hebben gebruikt. Proefpersonen met carcinomateuze meningitis zijn van deelname aan het onderzoek uitgesloten, ongeacht hun klinische stabiliteit.
- Proefpersoon heeft een bekende historie van humaan immunodeficiëntievirus (HIV; HIV 1/2 antilichamen).
- Proefpersoon heeft bekende actieve hepatitis B (bijv. hepatitis-B-oppervlakteantigen reactief) of hepatitis C (bijv. hepatitis C-virus ribonucleïnezuur [kwalitatief] is gedetecteerd).
- Proefpersoon heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling was vereist. Vervangingstherapie wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling (bijv. schildklierhormoon of insuline)
- Proefpersoon heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksbehandeling systemische steroïdentherapie of enige andere vorm van systemische immuunsuppresietherapie.
- Proefpersoon is niet hersteld (d.w.z. naar graad ≤ 1 of naar baseline) van door cytotoxische therapie geïnduceerde AE’s. Opmerking: proefpersonen met graad ≤ 2 neuropathie, graad ≤ 2 alopecia of graad ≤ 2 vermoeidheid vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek.
- Proefpersoon is niet voldoende hersteld van AE’s of complicaties van ingrijpende chirurgie om de behandeling te beginnen.
- Proefpersoon heeft een bekende overgevoeligheid voor bestanddelen of hulpstoffen van carboplatine, paclitaxel of dostarlimab.
- Proefpersoon neemt momenteel deel aan het onderzoek en krijgt een onderzoeksbehandeling of heeft deelgenomen aan een onderzoek en onderzoeksbehandeling gekregen of heeft binnen 4 weken na de eerste dosis onderzoeksbehandeling een onderzoekshulpmiddel gebruikt.
- Proefpersoon wordt als risicovol beschouwd vanwege een ernstige, ongecontroleerde medische aandoening, niet-kwaadaardige systemische ziekte of actieve infectie waarvoor systemische therapie is vereist. Specifieke voorbeelden zijn onder meer, maar niet beperkt tot, niet-infectieuze pneumonitis, ongecontroleerde ventriculaire aritmie, recent (binnen 90 dagen) myocardinfarct, ongecontroleerde ernstige convulsieve aandoening, instabiele ruggenmerg compressie, vena cava superior syndroom of psychiatrische aandoeningen of aandoeningen als gevolg van middelenmisbruik die naleving van de onderzoeksvereisten zouden verstoren (waaronder het verkrijgen van geïnformeerde toestemming).
- Proefpersoon is zwanger of geeft borstvoeding of verwacht zwanger te worden binnen de geplande duur van het onderzoek vanaf het screeningsbezoek tot en met 180 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
Studiecoördinator
Prof. Dr. A.K.L. Reyners
Afdeling Medische Oncologie
Tel.: 050 3612821 (secretariaat Oncologie)
E-mail: a.k.l.reyners@umcg.nl