Sunniforecast

A Phase 2, Randomized, Open-Label Study of Nivolumab Combined with Ipilimumab Versus Standard of Care in Subjects with Previously Untreated and Advanced (unresectable or metastatic) non-clear Cell Renal Cell Carcinoma.

Protocolnummer:  
Eudract nummer: 2016-000706-12
METc nummer: 2019/045
Onderzoekscode:  

Samenvatting

Dit onderzoek heeft tot doel het responspercentage bij een behandeling van 12 maanden nivolumab gecombineerd met ipilimumab te vergelijken met standaard behandeling bij patiënten met eerder onbehandeld gevorderd (gemetastaseerd of irresectabel) niet-heldercellig niercelcarcinoom.

Inclusiecriteria

  • Ondertekende schriftelijke toestemming
    • De proefpersonen moeten een IRB/IED-goedgekeurd en gedateerd toestemmingsformulier hebben ondertekend, overeenkomstig de regelgevende richtlijnen en die van de instelling. Dit dient te gebeuren voor het start van eventuele protocol gerelateerde procedures die geen deel uitmaken van de normale zorg van de proefpersoon.
    • De proefpersonen moeten bereid en in staat zijn afspraken, behandelingsschema’s, laboratoriumtests en andere vereisten van de studie na te komen.
  • Doelpopulatie
    • Histologische bevestigd niet-heldercellig niercelcarcinoom met ten minste 50% niet-heldercellige componenten overeenkomstig de actuele WHO-classificatie.
    • Gevorderde (niet geschikt voor curatieve chirurgie of bestraling) of uitgezaaide niercelkanker (AJCC stadium IV)
    • Karnofsky >70%
    • Meetbare laesie conform RECIST v1.1 gedocumenteerd door een Engels radiologierapport
    • Tumorweefsel (FFPE-gearchiveerd of onlangs verkregen) moet beschikbaar zijn en naar de centrale pathologische onderzoeker gestuurd worden voor de bevestiging van de diagnose (cytologie en monsters van botmetastasen zijn niet toegelaten).
    • Patiënten uit alle risicocategorieën worden tot de studie toegelaten. De patiënten worden gestratificeerd voor papillaire of niet-papillaire niet-heldercellige histologie en IMDC-risicoscore. De patiënten worden gecategoriseerd volgens een goede prognose versus een intermediaire prognose versus een slechte prognose bij de registratie overeenkomstig de IDMC criteria:
      • KPS gelijk aan 70%
      • Minder dan 1 jaar vanaf diagnose tot randomisatie
      • Hemoglobine minder dan de ondergrens van normaal
      • Gecorrigeerde calciumconcentratie hoger dan de hoogste grens van normaal
      • Absoluut aantal neutrofielen hoger dan hoogste grens van normaal
      • Aantal bloedplaatjes groter dan hoogste grens van normaal.

Indien geen van de bovengenoemde factoren aanwezig is, dan komen de proefpersonen alleen in aanmerking voor het cohort met een goede prognose, als er 1-2 factoren aanwezig zijn voor die met een intermediaire prognose en bij >3 factoren voor die met een slechte prognose.

  • Leeftijd en reproductiestatus
    • Mannen en vrouwen ≥ 18 jaar
    • Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten een negatieve serum of urine zwangerschapstest hebben (minimum gevoeligheid 25 IU/L of gelijkwaardige eenheden van HCG) 24 uur voorafgaand aan de start van de studiemedicatie.
    • Vrouwen mogen geen borstvoeding geven.
    • Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten erin toestemmen anticonceptie te gebruiken tijdens een periode van 30 dagen (de duur van een ovulatiecyclus) plus vijf halfwaardetijden van het onderzoeks geneesmiddel. De terminale halfwaardetijden van nivolumab en ipilimumab bedragen respectievelijk wel 25 dagen en 18 dagen. De terminale halfwaardetijd van het actieve metaboliet van sunitinib bedraagt wel 110 uur.
    • Mannen die seksueel actief zijn met vrouwen die zwanger kunnen worden moeten erin toestemmen om gedurende een periode van 90 dagen (duur van sperma turnover) voorbehoedsmiddelen te gebruiken, plus de tijd die het geneesmiddel voor onderzoek nodig heeft voor vijf halfwaardetijden. De terminale halfwaardetijden van nivolumab en ipilimumab bedragen respectievelijk wel 25 dagen en 18 dagen. De terminale halfwaardetijd van het actieve metaboliet van sunitinib bedraagt wel 110 uur.

Exclusiecriteria

  • Actieve hersenmetastasen die behandeling met systemische corticosteroïden vereisen. Baseline MRI-scan van de hersenen is vereist bij patiënten met klinische tekenen van mogelijke CZS-betrokkenheid binnen de 28 dagen voorafgaand aan de randomisatie.
  • Tumoren met een heldercellige component van ≥50%.
  • Voorgaande systemische therapie met VEGF- of VEGF-receptor doelgerichte therapie (met inbegrip van, maar niet beperkt tot sunitinib, pazapanib, axitinib, tivozanib en bevacizumab) of eerdere therapie met een mTOR-remmer of cytokines.
  • Eerdere therapie met een anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, of anti-CTLA4 antilichaam, of enig ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op T-cel co-stimulatie of checkpoint paden.
  • Elke actieve of recente voorgeschiedenis van een bekende of vermoede auto-immuunziekte of recente voorgeschiedenis van een syndroom met een noodzaak voor systemische corticosteroïden (>10 mg per dag prednison equivalent) of auto-immuunsuppressieve geneesmiddelen behalve voor syndromen waarvan niet verwacht wordt dat ze bij afwezigheid van een externe trigger zullenn terugkeren. Proefpersonen met vitiligo of type I diabetes mellitus of residuaal hypothyroïdisme wegens auto-immuun thryoïditis die enkel een hormoonvervangende therapie nodig hebben, mogen zich aanmelden.
  • Elke aandoening die een systemische behandeling met corticosteroïden vereist (>10 mg per dag prednison equivalent) of andere auto-immuunsuppressieve geneesmiddelen binnen de 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de studiemedicatie. Geïnhaleerde steroïden en adrenaline vervangende steroïde doses (>10 mg per dag prednison equivalent) zijn toegelaten bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
  • Ongecontroleerde bijnierinsufficiëntie
  • Symptomatische hartritmestoornissen, ongecontroleerd atriumfibrilleren of  een verlengde QT tijd volgens het Fridericia gecorrigeerd QT (QTcF) interval gedefinieerd als > 450 msec voor mannen en >470 msec voor vrouwen, waarbij QTcF = QT/3√RR.
  • Onvoldoende gecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk (SBP) van ≥ 150 mmHg of diastolische bloeddruk (DBP) van ≥ 90 mmHg), ongeacht bloeddruk verlagende behandeling.
  • Een voorgeschiedenis waaronder een van de volgende cardiovasculaire aandoeningen binnen 12 maanden van inschrijving: angioplastiek of stenting, myocardinfarct, instabiele angina pectoris, coronaire bypass-operatie (CABG), symptomatische perifere vasculaire aandoening, hartfalen klasse III of IV zoals gedefinieerd door de New York Heart Association.
  • Een voorgeschiedenis van CVA inclusief TIA binnen de laatste 12 maanden.
  • Een voorgeschiedenis van diepe veneuze trombose behalve indien voldoende behandeld met laagmoleculair gewichts heparine (LMWH)
  • Een voorgeschiedenis van longembolieën binnen de laatste 6 maanden, behalve indien stabiel, asymptomatisch en behandeld met LMWH gedurende tenminste 6 weken.
  • Een voorgeschiedenis van abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal abces binnen de laatste 6 maanden.
  • Ernstige niet-genezende wond of zweer
  • Bewijs van actieve bloeding of bloedingsneiging, of medisch significante bloeding binnen 30 dagen voorafgaand aan de studie.
  • Alle indicatie voor anti-coagulantia, behalve voor LMWH
  • Een eerdere maligniteit die 3 jaar voorafgaand aan het onderzoek actief was, met uitzondering van lokale geneesbare kankers die kennelijk zijn genezen, zoals basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker of carcinoma in situ van de prostaat, baarmoeder of borst.
  • Een bekende voorgeschiedenis van positieve test op HIV of AIDS
  • Elke positieve test op hepatitis B of C virus die wijst op een acute of chronische infectie.
  • Bekende medische aandoeningen (bv een aandoening geassocieerd met diarree of acute diverticulitis) die, volgens de mening van de onderzoeker het risico zou verhogen dat gepaard gaat met de deelname aan de studie of de toediening van de studiemedicatie of de interpretatie van de studieresultaten.
  • Zware operatie (bv nefrectomie) minder dan 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de studiemedicatie
  • Anti-kankertherapie minder dan 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de studiemedicatie of palliatieve, locale radiotherapie minder dan 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de studiemedicatie.
  • De gelijktijdige toediening van CYP3A4 inductoren of sterke CYP3A4 remmers
  • Verminderde gastrointestinale functie of maagdarmziekte die de absorbtie van de standaard behandeling significant kan veranderen (zoals malabsorptie syndroom, ulceratieve ziekte, ongecontroleerde misselijkheid, braken diarree of dunnedarm resectie).
  • LVEF lager dan de ondergrens van normaal bij echo of MUGA
  • Een van de volgende laboratorium test bevindingen:
    • Leukocyten < 2,0*10^9/L
    • Neutrofiele granulocyten < 1,5*10^9/L
    • Bloedplaatjes <100*10^9/L
    • AST of ALT >3 x ULN (>5  x ULN als levermetastasen aanwezig zijn)
    • Totaal bilirubine > 1,5 x ULN (Met uitzondering van personen met het syndroom van Gilbert, die totaal bilirubine mogen hebben <3.0 mg/dL)
    • Serum creatinine >1.5 x bovengrens van normaal of creatinineklaring <40 mL/min (volgens Cockroft-Gault)
  • Geschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie aan een monoclonaal antilichaam
  • Proefpersonen die niet bevoegd zijn om de geïnformeerde toestemming te begrijpen en te ondertekenen

Studiecoördinator

Dr. S.F. Oosting
Afdeling Medische Oncologie
Tel.: 050 3612821 (secretariaat Oncologie)
E-mail: s.oosting@umcg.nl