RUBY

Een multicentrisch, gerandomiseerd, dubbelblind fase 3-onderzoek naar dostarlimab (TSR-042) plus carboplatine-paclitaxel versus placebo plus carboplatine-paclitaxel bij patiënten met terugkerende of primair gevorderde endometriumkanker.

Inclusiecriteria

• Vrouwelijke proefpersoon van minimaal 18 jaar oud, in staat om de onderzoeksprocedures te begrijpen en haar deelname aan het onderzoek te bevestigen door schriftelijk haar geïnformeerde toestemming te geven.
• Proefpersoon heeft histologisch of cytologisch bevestigde endometriumkanker met terugkerende of gevorderde ziekte.
• Proefpersoon moet een adequaat tumorweefselmonster verstrekken tijdens de screening voor het testen van de MSI-status
• Proefpersoon moet primaire ziektestadium III of IV hebben of eerste terugkerende endometriumkanker met een lage kans op genezing via stralingstherapie of chirurgie, of een combinatie hiervan, en voldoet minimaal aan de volgende criteria:
  1. Proefpersoon heeft primaire ziektestadium IIIA tot IIIC1 met de aanwezigheid van een volgens RECIST v.1.1 evalueerbare of meetbare ziekte op basis van de beoordeling van de onderzoeker. Op laesies die niet eenduidig zijn of die mogelijk het gevolg zijn van een postoperatieve verandering, dient een biopsie te worden uitgevoerd en de aanwezigheid van een tumor te worden bevestigd.
  2. Proefpersoon heeft primaire ziektestadium IIIC1 met carcinosarcoom, clear cell-, sereuze of gemengde histologie (met ≥ 10% carcinosarcoom, clear cell- of sereuze histologie) ongeacht de aanwezigheid van evalueerbare of meetbare ziekte bij beeldvorming.
  3. Proefpersoon heeft primaire ziektestadium IIIC2 of IV.
  4. Proefpersoon heeft eerste terugkerende ziekte en is chemotherapienaïef.
  5. Proefpersoon heeft vooraf neo-adjuvante/adjuvante systemische chemotherapie gekregen en had terugkerende ziekte of PD ≥ 6 maanden na voltooiing van de behandeling (eerste ziekteterugkering).
• Proefpersoon heeft een ECOG-prestatiestatusscore van 0 of 1.
• Proefpersoon heeft adequate orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd:
  1. Absolute neutrofielentelling ≥ 1,500 cellen/μl
  2. Bloedplaatjes ≥ 100.000 cellen/μl
  3. Hemoglobine ≥ 9 g/dl of ≥ 5,6 mmol/l
  4. Serum creatinine ≤ 1,5× bovengrens van de normaalwaarde (ULN) of berekende creatinineklaring ≥ 50 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-vergelijking voor proefpersonen met concentraties aan creatinine > 1,5 × institutionele ULN
  5. Totale bilirubine ≤ 1,5× ULN en directe bilirubine ≤ 1× ULN
  6. Aspartaataminotransferase en alanine-aminotransferase ≤ 2,5× ULN tenzij levermetastasen aanwezig zijn. In dat geval moeten de waarden ≤ 5× ULN zijn
  7. Internationale genormaliseerde ratio of protrombinetijd (PT) ≤ 1,5× ULN en geactiveerde partiële tromboplastinetijd ≤ 1,5× ULN. Proefpersonen die antistollingstherapie ontvangen moeten een PT of partiële tromboplastine hebben die binnen het therapeutische bereik valt van het beoogde gebruik van anticoagulantia.
• Proefpersonen moeten binnen 72 uur na de eerste dosis van de onderzoeksmedicatie een negatieve serumzwangerschapstest hebben, tenzij ze niet in de vruchtbare leeftijd zijn. Niet-vruchtbare leeftijd wordt als volgt gedefinieerd:
  1. Proefpersoon is ≥ 45 jaar oud en heeft gedurende > 1 jaar geen menstruatie gehad.
  2. Een follikelstimulerende hormoonwaarde in het postmenopauzale bereik bij de screening als geen menstruatie heeft plaatsgevonden gedurende < 2 jaar zonder hysterectomie of oöforectomie.
  3. Post-hysterectomie, post-bilaterale oöforectomie of post-tubaligatie.
     • Gedocumenteerde hysterectomie of oöforectomie moet zijn bevestigd met het medische dossier van de betreffende procedure of bevestigd door middel van een echografie, beeldvorming door magnetische resonantie (MRI) of berekende tomografiescan (CT).
     • Tubaligatie moet zijn bevestigd met het medische dossier van de betreffende procedure omdat de proefpersoon anders moet voldoen aan de criteria in het inclusiecriterium 8.
     • Informatie moet op juiste wijze zijn opgenomen in de brondocumenten van het centrum.
• Proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen ten minste 2 adequate anticonceptiemiddelen te gebruiken met hun partners vanaf het screeningsbezoek en gedurende 180 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.

Exclusiecriteria

• Proefpersoon heeft neo-adjuvante/adjuvante systemische chemotherapie ondergaan voor primaire ziektestadium III of IV en:
  1. heeft geen ziekteterugkering of PD gehad voorafgaande aan deelname aan het onderzoek OF
  2. had ziekteterugkering of PD binnen 6 maanden na voltooiing van chemotherapie voorafgaande aan deelname aan het onderzoek
• Proefpersoon heeft > 1 recidief van endometriumkanker.
• Proefpersoon heeft eerder therapie ondergaan met een middel tegen geprogrammeerde celdood-1 (anti-PD-1), geprogrammeerde celdood-ligand 1 of geprogrammeerde celdood-ligand 2.
• Proefpersoon heeft eerder kankertherapie ondergaan (chemotherapie, doelgerichte therapieën, hormonale therapie, radiotherapie of immunotherapie) binnen 21 dagen of binnen < 5 keer de halfwaardetijd van de meest recente therapie voorafgaande aan onderzoeksdag 1, afhankelijk van welke periode het kortst is.
• Proefpersoon heeft een concomitante maligniteit, of proefpersoon heeft een eerdere, niet endometriale invasieve maligniteit gehad en was ziektevrij gedurende < 3 jaar of is in de afgelopen 3 jaar actief behandeld voor die maligniteit. Niet-melanome huidkanker is toegestaan.
• Proefpersoon heeft een bekende, ongecontroleerde metastase in het centrale zenuwstelsel, carcinomatosis meningitis of beide. Opmerking: proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat zij stabiel zijn (zonder bewijs van PD bij beeldvorming [gebruikmakend van dezelfde vorm van beeldvorming voor iedere beoordeling, hetzij MRI- of CT-scan] gedurende ten minste 4 weken voorafgaande aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar baseline), er geen bewijs is voor nieuwe of vergrote hersenmetastasen en dat zij gedurende ten minste 7 dagen voorafgaande aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling geen steroïden hebben gebruikt. Proefpersonen met carcinomateuze meningitis zijn van deelname aan het onderzoek uitgesloten, ongeacht hun klinische stabiliteit.
• Proefpersoon heeft een bekende historie van humaan immunodeficiëntievirus (HIV; HIV 1/2 antilichamen).
• Proefpersoon heeft bekende actieve hepatitis B (bijv. hepatitis-B-oppervlakteantigen reactief) of hepatitis C (bijv. hepatitis C-virus ribonucleïnezuur [kwalitatief] is gedetecteerd).
• Proefpersoon heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling was vereist. Vervangingstherapie wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling (bijv. schildklierhormoon of insuline)
• Proefpersoon heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksbehandeling systemische steroïdentherapie of enige andere vorm van systemische immuunsuppresietherapie.
• Proefpersoon is niet hersteld (d.w.z. naar graad ≤ 1 of naar baseline) van door cytotoxische therapie geïnduceerde AE’s. Opmerking: proefpersonen met graad ≤ 2 neuropathie, graad ≤ 2 alopecia of graad ≤ 2 vermoeidheid vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek.
• Proefpersoon is niet voldoende hersteld van AE’s of complicaties van ingrijpende chirurgie om de behandeling te beginnen.
• Proefpersoon heeft een bekende overgevoeligheid voor bestanddelen of hulpstoffen van carboplatine, paclitaxel of dostarlimab.
• Proefpersoon neemt momenteel deel aan het onderzoek en krijgt een onderzoeksbehandeling of heeft deelgenomen aan een onderzoek en onderzoeksbehandeling gekregen of heeft binnen 4 weken na de eerste dosis onderzoeksbehandeling een onderzoekshulpmiddel gebruikt.
• Proefpersoon wordt als risicovol beschouwd vanwege een ernstige, ongecontroleerde medische aandoening, niet-kwaadaardige systemische ziekte of actieve infectie waarvoor systemische therapie is vereist. Specifieke voorbeelden zijn onder meer, maar niet beperkt tot, niet-infectieuze pneumonitis, ongecontroleerde ventriculaire aritmie, recent (binnen 90 dagen) myocardinfarct, ongecontroleerde ernstige convulsieve aandoening, instabiele ruggenmerg compressie, vena cava superior syndroom of psychiatrische aandoeningen of aandoeningen als gevolg van middelenmisbruik die naleving van de onderzoeksvereisten zouden verstoren (waaronder het verkrijgen van geïnformeerde toestemming).
• Proefpersoon is zwanger of geeft borstvoeding of verwacht zwanger te worden binnen de geplande duur van het onderzoek vanaf het screeningsbezoek tot en met 180 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.

Studiecoördinator

Prof. Dr. A.K.L. Reyners
Afdeling Medische Oncologie
Tel.: 050 3612821 (secretariaat Oncologie)
E-mail: a.k.l.reyners@umcg.nl