Libretto-531

A Multicenter, Randomized, Open-label, Phase 3 Trial Comparing Selpercatinib to Physicians Choice of Cabozantinib or Vandetanib in Patients with Progressive, Advanced, Kinase Inhibitor Naïve, RET-Mutant Medullary Thyroid Cancer (LIBRETTO-531).

 

Protocolnummer:  J2G-MC-JZJB (b)
Eudractnummer:   2019-001978-28
METcnummer:      2021/155

Samenvatting

Libretto 531 is een wereldwijd, gerandomiseerd en open-label fase 3-onderzoek waarin LOXO-292 (behandelarm A) wordt vergeleken met de keuze van de arts, cabozantinib of vandetanib, (behandelarm B) bij patiënten met progressief, gevorderd, kinaseremmer-naïef, RET-gemuteerd MTC (Medullary Thyroid Cancer). De behandeling gaat door tot ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit of overlijden.

 

Inclusiecriteria

  • Deelnemers moeten geïnformeerde toestemming kunnen verlenen, conform de lokale regelgeving, en moeten minimaal 18 jaar oud zijn.
  • Patiënten met histologisch bevestigde, inoperabele, plaatselijk vergevorderde en/of gemetastaseerde medullair schildklierkanker (MTC) en die geen eerdere behandeling hebben ondergaan met kinaseremmers voor vergevorderde of gemetastaseerde ziekte. Voorafgaande systemische of radiotherapie in de adjuvante setting kan worden toegestaan, indien besproken met en goedgekeurd door de klinische onderzoeksarts/onderzoekswetenschappers van Lilly.
  • Een patiënt met radiologisch progressieve, meetbare ziekte volgens RECIST 1.1 (Eisenhauer et al. 2009) tijdens de screening in vergelijking met een eerder beeldvormend onderzoek in de afgelopen 14 maanden, zoals beoordeeld door de BICR.
  • Een patiënt met een verandering van het RET-gen, geconstateerd in een tumor, kiembaan-DNA of bloedmonster, zoals gedefinieerd in bijlage 6 van het protocol. Het resultaat van de RET-verandering moet zijn gegenereerd door een laboratorium met een CLIA-, ISO/EIC-, CAP- of vergelijkbare certificering. Er moet contact worden opgenomen met Lilly indien testresultaten zijn verkregen door laboratoria waar dergelijke certificeringen niet duidelijk worden kunnen worden aangetoond, zodat het in aanmerking komen van de patiënt kan worden vastgesteld. Er moet in alle gevallen een geredigeerd rapport van de moleculaire pathologie of overige rapporten, waarin een analyse van veranderingen van de tumor en/of kiembaan-RET (en overige) staan vermeld, worden ingediend bij Lilly of de door Lilly aangewezen persoon tijdens of voorafgaand aan de bepaling van de geschiktheid.
    • Verplicht aanleveren van een niet-besmet, gearchiveerd tumorweefselmonster dat groot genoeg is voor retrospectieve centrale analyse van de RET-mutatiestatus (ter bevestiging). Raadpleeg paragraaf 8.8.1 voor details.
    • Deelnemers moeten beschikken over een groot genoeg, niet-besmet, gearchiveerd tumorweefselmonster (zoals gedefinieerd in paragraaf 8.8.1.) voor retrospectieve centrale bevestiging van het RET-resultaat.
  • Een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance score tussen 0 en 2.
  • De patiënt moet capsules kunnen slikken en kunnen voldoen aan de behandeling, laboratoriumcontroles en de vereiste kliniekbezoeken gedurende deelname aan het onderzoek.
  • Patiënten moeten eerdere behandelingen hebben stopgezet, zoals aangegeven in het protocol, en volledig zijn hersteld.
  • De patiënten moeten een adequate orgaanfunctie hebben, zoals gedefinieerd in het protocol.
  • Patiënten moeten een normaal kalium-, calcium- en magnesium-bloedgehalte hebben (ze mogen hiervoor suppletie ontvangen).
  • Mannen met een vruchtbare partner en vruchtbare vrouwen moeten instemmen met een zeer effectieve anticonceptiemethode (bijvoorbeeld een intra-uterien hulpmiddel, anticonceptiepillen of een barrièremethode) tijdens de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoekgeneesmiddel. Indien een condoom wordt gebruikt als barrièremethode, moet er ook een zaaddodend middel worden gebruikt voor tweevoudige bescherming. Zie bijlage 3 van het protocol.
  • Vruchtbare vrouwen moeten een negatieve zwangerschapstest (op basis van serum of urine, conform de lokale regelgeving) hebben gedocumenteerd binnen 24 uur vóór de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel.
  • De patiënt moet in staat zijn om geïnformeerde toestemming/instemming te geven, zoals beschreven in bijlage 1 van het protocol. Hiertoe behoort voldoen aan de vereisten en beperkingen die in het formulier voor geïnformeerde toestemming en dit protocol staan vermeld.

 

Exclusiecriteria

  • Een aanvullende, gevalideerde oncogene driver in medullair schildklierkanker waarvan bekend is dat deze resistentie geeft tegen de behandeling met LOXO-292. Voorbeelden hiervan zijn onder andere RAS-genmutaties en ALK-genfusies.
  • Symptomatische CNS-metastasen, leptomeningeale metastasen of onbehandelde compressie van het ruggenmerg. Patiënten komen in aanmerking indien zij neurologisch stabiel zijn en de dosis corticosteroiden niet is toegenomen gedurende 14 dagen voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling en er geen CNS-ingreep of -bestraling is uitgevoerd gedurende de voorgaande 28 dagen, of 14 dagen indien het stereotactische radiochirurgie (SRS) betreft.
  • Klinisch significante actieve cardiovasculaire aandoening of myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan de geplande start van de onderzoeksbehandeling of verlenging van het QT-interval, gecorrigeerd voor de hartslag met behulp van Fridericia’s formule (QTcF) > 470 msec op meer dan één ECG tijdens screening. Correctie van vermoede, door geneesmiddelen veroorzaakte QTcF-prolongatie kan op inzicht van de onderzoeker geprobeerd worden, indien het klinisch veilig is om dit te doen. Patiënten die op het punt staan vandetanib te ontvangen en gerandomiseerd zijn in de controlegroep, komen niet in aanmerking indien QTcF > 450msec is. Opmerking: Patiënten met geïmplanteerde pacemakers kunnen deelnemen aan het onderzoek zonder dat ze aan de QTc-criteria hoeven te voldoen, vanwege niet-evalueerbare metingen.
  • Actieve, ongecontroleerde systemische bacteriële, virale of schimmelinfectie of ernstige tussentijds optredende ziekte, zoals hypertensie of diabetes, ondanks optimale behandeling; een klinische diagnose of symptomen van interstitiële longziekte; of andere ernstige medische aandoeningen waardoor volgens de beoordeling van de onderzoeker deelname van deze patiënt aan dit onderzoek niet veilig is (screening op chronische aandoeningen is niet vereist).
  • Klinisch significant, actief malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die gastro-intestinale absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel waarschijnlijk zal beïnvloeden.
  • Ongecontroleerde symptomatische hyperthyreoïdie of hypothyreoïdie.
  • Ongecontroleerde symptomatische hypercalcemie of hypocalcemie.
  • Actieve bloeding of een significant risico op een bloeding.
  • Een andere maligniteit, tenzij het non-melanoma huidkanker, carcinoom in-situ van de cervix of een maligniteit die ≥ 2 jaar eerder is geconstateerd en niet momenteel actief is, betreft. Patiënten die adjuvante hormoontherapie ontvangen voor niet-actieve borst- of prostaatkanker komen in aanmerking. Deelnemers met een MEN2- geassocieerd feochromocytoom komen in aanmerking indien het feochromocytoom gedocumenteerd is als stabiel (volgens de onderzoeker) of gereseceerd is (en indien de patiënt is volledig hersteld van deze ingreep).
  • Voorafgaande behandeling met (een) kinaseremmer(s).
  • Patiënten die gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers of -inductoren (zie bijlage 7 van het protocol) vereisen.
  • Patiënten die behandeling met protonpompremmers (PPI’s) vereisen.
  • Patiënten die gelijktijdig medicijnen innemen waarvan bekend is dat ze QTc-prolongatie veroorzaken (zie bijlage 7 van het protocol voor voorbeelden).

Studiecoördinator

Drs. K.E. Broekman

Afdeling Medische Oncologie

Tel.: 050 3612821 (secretariaat Oncologie)

E-mail: k.e.broekman@umcg.nl