IMA203-301

Studiebehandeling

De behandeling binnen deze studie is afhankelijk van de behandelarm waarvoor de patiënt na randomisatie wordt ingedeeld.

Experimentele arm (IMA203)

Patiënten ontvangen:

• Lymfodepleterende, niet-myeloablatieve chemotherapie gedurende 4 dagen met:
  • fludarabine (FLU);
  • cyclofosfamide (CY).
• Een eenmalige toediening van IMA203.
• Aanvullende behandeling met een lage dosis interleukine-2 (IL-2) gedurende maximaal 10 dagen, startend ongeveer 24 uur na de infusie van IMA203.
• Indien nodig kan vooraf een overbruggingstherapie (bridging therapy) worden gegeven.

Controlearm (actieve vergelijker)

Patiënten ontvangen een door de onderzoeker gekozen standaardbehandeling die is goedgekeurd door de bevoegde autoriteiten. Mogelijke behandelingen zijn:

• Nivolumab plus relatlimab (Opdualag®);
• Lifileucel;
• Nivolumab;
• Pembrolizumab;
• Ipilimumab;
• Chemotherapie, zoals:
  • dacarbazine;
  • temozolomide;
  • paclitaxel;
  • albuminegebonden paclitaxel;
  • paclitaxel in combinatie met carboplatine.

De keuze voor de behandeling in de controlearm wordt gemaakt door de lokale onderzoeker, conform de geldende productinformatie en samenvatting van de productkenmerken (SmPC).

Ook in de controlearm kan, indien nodig, vooraf een overbruggingstherapie worden toegepast.

Studiepopulatie

De studie richt zich op patiënten met:

• HLA-A*02:01-positief cutaan melanoom;
• niet-reseceerbare of gemetastaseerde ziekte;
• progressie tijdens of na minimaal één behandeling met een PD-1-remmer.

Patiënten die vóór behandeling niet meer voldoen aan de definitieve behandelcriteria vanwege het ontstaan of de progressie van hersenmetastasen, kunnen mogelijk deelnemen aan een aparte verkennende cohort waarin IMA203 wordt onderzocht.

Inclusiecriteria

• De patiënt moet vrijwillig een schriftelijke geïnformeerde toestemmingsverklaring (ICF) hebben ondertekend en gedateerd en in staat zijn de studieprocedures te begrijpen en na te leven.
• De patiënt moet een pathologisch bevestigd en gedocumenteerd cutaan melanoom hebben. Patiënten met cutaan melanoom (inclusief acraal melanoom) met niet-reseceerbare of gemetastaseerde (gevorderde) ziekte volgens de AJCC-classificatie (8e editie) komen in aanmerking voor screening.
• De patiënt is 18 jaar of ouder.
• De patiënt is HLA-A*02:01-positief.
  • Screening mag plaatsvinden vanaf het moment dat niet-reseceerbare of gemetastaseerde ziekte is vastgesteld.
  • In Europa wordt de HLA-typering uitgevoerd met een CE-gemarkeerde test in een lokaal laboratorium, met eventueel een aanvullende bevestiging door een centraal laboratorium van Immatics.
• De patiënt moet een adequate longfunctie hebben. Er mag geen ernstige longfunctiestoornis aanwezig zijn die volgens de onderzoeker de behandeling onveilig maakt of het risico op complicaties aanzienlijk verhoogt.
  • Indien van toepassing moet deze beoordeling plaatsvinden vóór een tumorbiopt.
  • Wanneer geen biopsie wordt verricht, moet de beoordeling vóór afronding van de geschiktheidsbeoordeling plaatsvinden.

• De patiënt heeft een ECOG Performance Status van 0 of 1.
• De patiënt heeft een adequate orgaan- en beenmergfunctie:
  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,0 × 10⁹/L zonder G-CSF-ondersteuning.
  • Trombocyten ≥ 75.000/µL.
  • Hemoglobine ≥ 8 g/dL.
  • Herhalingsmetingen zijn toegestaan.

• De patiënt heeft een acceptabele stollingsstatus:
  • INR ≤ 2 × de bovengrens van normaal (ULN).
  • PTT of aPTT ≤ 2 × ULN.
  • Herhalingsmetingen zijn toegestaan.

• De patiënt heeft een adequate leverfunctie:
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 × ULN, tenzij sprake is van het syndroom van Gilbert.
  • ALAT (ALT) en ASAT (AST) ≤ 2,5 × ULN.
  • Bij levermetastasen mogen ALAT en ASAT ≤ 5 × ULN zijn.
  • Herhalingsmetingen zijn toegestaan.
• De patiënt heeft een adequate nierfunctie:
  • Creatinineklaring ≥ 50 mL/min, berekend volgens de Cockcroft-Gault-formule.
• Voor indiening van het behandelverzoekformulier (TRF) moet leukaferese beschikbaar zijn. HLA-A*02:01-positieve patiënten met niet-reseceerbaar of gemetastaseerd cutaan melanoom kunnen een leukaferese ondergaan indien verwacht wordt dat zij binnen de komende 9 tot 12 maanden de studiebehandeling zullen ontvangen.
• Het behandelverzoekformulier (TRF) moet zijn ingediend.
  • Na bevestiging van ontvangst worden patiënten gerandomiseerd.
  • Voor patiënten die worden toegewezen aan de experimentele arm wordt vervolgens de productie van IMA203 gestart.
  • De startdatum van de productie van IMA203 wordt vermeld op het TRF.
• Patiënten met niet-reseceerbaar of gemetastaseerd cutaan melanoom moeten ziekteprogressie hebben doorgemaakt (bijvoorbeeld door resistentie of toxiciteit) tijdens of na ten minste één behandeling met een PD-1-remmer, toegediend als monotherapie of in combinatie met andere therapieën voor niet-reseceerbare of gemetastaseerde ziekte.
  • Voorafgaand aan de eerste geschiktheidsbeoordeling moet worden overwogen of de patiënt behandeld had moeten worden met een combinatie van een anti-PD-1- en anti-CTLA-4-therapie.
  • Indien de laatste behandellijn vóór deelname aan deze studie bestond uit een PD-1-remmer, alleen of in combinatie met andere immunotherapieën, moet ziekteprogressie bij bezoek VB worden bevestigd en samengevat volgens de criteria van Kluger et al.
  • Er geldt geen beperking voor het aantal of type eerdere behandellijnen.
• Patiënten met een BRAF-mutatie moeten vóór de eerste geschiktheidsbeoordeling ten minste één eerdere behandellijn met een BRAF-gerichte therapie hebben ontvangen (al dan niet gecombineerd met een MEK-remmer), tenzij:
  • de onderzoeker van oordeel is dat deze behandeling klinisch niet aangewezen is,
  • eerdere toxiciteit dit verhindert,
  • of de patiënt de behandeling heeft geweigerd.
• De levensverwachting van de patiënt moet langer zijn dan 6 maanden.
• De patiënt moet meetbare ziekte hebben volgens de RECIST 1.1-criteria, vastgesteld met CT- of MRI-onderzoek.
  • Lokaal behandelde of bestraalde laesies worden niet beschouwd als meetbare laesies, tenzij aantoonbare progressie van de laesie aanwezig is.
  • Recent gebiopteerde laesies of laesies die gepland zijn voor resectie ten behoeve van TIL-productie worden niet als meetbaar beschouwd.
• Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten adequate anticonceptie gebruiken vanaf randomisatie tot 12 maanden na de infusie van IMA203 (in de experimentele arm) of volgens de voorschriften van de toegewezen behandeling in de controlearm.
• Mannelijke patiënten moeten tijdens deelname aan de studie en gedurende 6 maanden na de infusie van IMA203 (in de experimentele arm), of volgens de voorschriften van de toegewezen behandeling in de controlearm, effectieve anticonceptie gebruiken of seksuele onthouding betrachten.*
• De patiënt moet vóór randomisatie, vóór de lymfodepleterende chemotherapie (LD) en vóór de daaropvolgende behandeling met IMA203, de controlebehandeling of een eventuele overbruggingstherapie voldoende hersteld zijn van bijwerkingen van eerdere behandelingen tot graad 1 of lager. Uitzonderingen hierop zijn bijwerkingen die klinisch niet relevant worden geacht, zoals alopecia (haaruitval) of vitiligo. De onderzoeker kan bepalen dat een patiënt toch in aanmerking komt voor deelname indien deze nog niet volledig hersteld is van bijwerkingen van graad 2 of hoger, mits:

• • niet wordt verwacht dat deze bijwerkingen verder zullen verbeteren (bijvoorbeeld chronische neuropathie), en
  • niet wordt verwacht dat deze bijwerkingen zullen verergeren door de lymfodepleterende chemotherapie, de daaropvolgende behandeling met IMA203, de controlebehandeling of een eventuele overbruggingstherapie.

Exclusiecriteria

• Primair mucosaal of uveaal melanoom en melanoom met onbekende primaire tumor.
• Voorgeschiedenis van andere maligniteiten (met uitzondering van adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelcarcinomen of carcinoma in situ) in de afgelopen 3 jaar.
• Patiënten met een ernstige auto-immuunziekte, waaronder patiënten met een voorgeschiedenis van actieve ernstige inflammatoire darmziekte (waaronder de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa) en auto-immuunaandoeningen zoals reumatoïde artritis, multipele sclerose, systemische progressieve sclerose (sclerodermie), systemische lupus erythematodes of auto-immuunvasculitis (bijv. Wegener-granulomatose). Opmerking: Naar het oordeel van de onderzoeker kunnen deze patiënten worden geïncludeerd indien hun ziekte goed onder controle is zonder gebruik van immunosuppressieve middelen.
• Het is bekend dat de patiënt, op basis van de medische voorgeschiedenis en lichamelijk onderzoek, een van de volgende cardiale aandoeningen heeft: ongecontroleerde hypertensie ondanks optimale behandeling, ongecontroleerde angina pectoris, ventriculaire hartritmestoornissen, congestief hartfalen (New York Heart Association klasse 2 of hoger), linkerventrikelejectiefractie bij baseline ≤ 50%, eerdere of huidige cardiomyopathie, atriumfibrilleren met een hartfrequentie > 100 slagen per minuut, recidief van pericardvocht in de voorafgaande 4 weken, instabiele ischemische hartziekte (myocardinfarct binnen 6 maanden vóór leukaferese of angina waarvoor meer dan eenmaal per week nitraten noodzakelijk zijn).
• Patiënten met een voorgeschiedenis van allogene stamceltransplantatie of solide-orgaantransplantatie.
• De patiënt heeft een gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening die deelname aan de studie kan belemmeren (bijv. ongecontroleerde diabetes, ernstige infectie die actieve behandeling vereist, ernstige ondervoeding, ernstige chronische lever- of nierziekte).
• Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor CY, FLU of IL-2, of aanwezigheid van contra-indicaties en andere beperkingen voor de geplande behandeling naar keuze van de onderzoeker, zoals beschreven in de huidige versies van de betreffende productinformatie (PI’s) / samenvattingen van de productkenmerken (SmPC’s).
• Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor een van de reddingsmedicaties, indien er slechts één reddingsmedicatie beschikbaar is of indien de patiënt gevoelig is voor alle middelen binnen een bepaalde groep.
• Voorgeschiedenis van of huidige immuundeficiëntie, of eerdere behandeling die de immuunfunctie heeft aangetast, naar het oordeel van de onderzoeker.
• Het is bekend dat de patiënt HIV-positief is, of de patiënt heeft een bekende actieve hepatitis B- of hepatitis C-virusinfectie.
• Elke aandoening die een contra-indicatie vormt voor leukaferese.
• De patiënt is zwanger (bevestigd door een serum- of urinezwangerschapstest) of geeft borstvoeding (de test bij S3 moet binnen 72 uur vóór de leukafereseprocedure worden uitgevoerd; de test bij VB moet binnen 7 dagen vóór TD-6 zijn voltooid).
• Elke andere aandoening die volgens de onderzoeker of sponsor het deelnemen van de patiënt aan het klinisch onderzoek zou kunnen uitsluiten vanwege veiligheidsredenen of naleving van de onderzoeksprocedures (bijvoorbeeld psychiatrische stoornissen, middelenmisbruik, neurologische beperkingen).
• De patiënt heeft systemische corticosteroïden gekregen (≥ 10 mg/dag prednison of equivalent) binnen 2 weken vóór leukafarese. De patiënt heeft een operatie of andere kankerbehandelingen ondergaan, waaronder checkpointremmers, gerichte therapieën, chemotherapie of middelen die de beenmergfunctie kunnen onderdrukken, of experimentele geneesmiddelen binnen 7 dagen vóór leukafarese.
• Patiënten met een actieve infectie of heractivering van een infectie (zoals herpes simplex-virus, Epstein-Barr-virus [EBV], cytomegalovirus [CMV], COVID-19, influenza, SARS, recente sepsis) binnen de laatste 3 weken. Patiënten die volledig hersteld zijn van infecties kunnen doorgaan met de screening of geschiktheidsbeoordeling.
• Patiënten die een niet-myeloablatieve lymfodepletie hebben ondergaan vóór celtherapie binnen de laatste 6 maanden.
• Eerdere behandeling met IMA203.
• Patiënten met ascites, pleurale of pericardiale effusie waarvoor herhaalde (2 binnen 4 weken) of voortdurende puncties (paracentese, thoracentese of pericardiocentese) nodig waren binnen de laatste 2 maanden.
• Patiënten met LDH > 2,0 × ULN.
• Patiënten met LDH > 3,0 × ULN.
• Gelijktijdige behandeling in een ander klinisch onderzoek of apparaatstudie die de IMA203-behandeling of de geplande behandeling van de onderzoeker zou kunnen verstoren.
• Patiënten met actieve hersenmetastasen of leptomeningeale metastasen bij VA. Opmerking: Patiënten met een voorgeschiedenis van hersenmetastasen komen in aanmerking als beeldvormende onderzoeken ≥ 4 weken na behandeling stabiele ziekte aantonen, de patiënt geen symptomen heeft en steroïdtherapie ≥ 2 weken is stopgezet. Patiënten met tekenen of symptomen van hersenmetastasen komen niet in aanmerking tenzij hersenmetastasen zijn uitgesloten via MRI-scans. Opmerking: Patiënten met actieve hersenmetastasen kunnen op dit punt in het onderzoek pauzeren en een adequate behandeling ondergaan. Ze kunnen daarna doorgaan met de screeningsprocedures zodra de hersenmetastasen inactief zijn zoals hierboven gedefinieerd.
• Patiënten met actieve hersenmetastasen of leptomeningeale metastasen bij VB. Uitzondering: Patiënten met asymptomatische, onbehandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen aan het onderzoek mits er ≤ 3 laesies in de hersenen zijn en de grootste diameter van elke laesie < 1 cm is. De stabiliteit van deze laesies hoeft niet bevestigd te worden door herhaalde beeldvorming. Opmerking: Patiënten die niet in aanmerking komen volgens deze uitsluitingscriteria (bijv. > 3 laesies, grootste diameter van één laesie > 1 cm) kunnen toch worden behandeld in een afzonderlijke verkennende zijarmcohort (zie Sectie 5.3.2).
• De patiënt, naar het oordeel van de onderzoeker, is niet in staat om LD, lage dosis IL-2 IMA203 of de geplande behandeling van de onderzoeker te verdragen.
• De patiënt heeft experimentele therapieën, geïnactiveerde vaccins, chronisch gebruik van systemische corticosteroïden (≥ 10 mg/dag prednison of equivalent) of intraveneuze antibiotica gekregen binnen 1 week vóór randomisatie, of levende vaccins binnen 4 weken vóór randomisatie. Patiënten moeten eventuele grote operaties minstens 4 weken vóór randomisatie hebben afgerond en hersteld of gestabiliseerd zijn van de bijwerkingen van eerdere operaties.
• De patiënt heeft enige vorm van kankerbehandeling (eerdere kankertherapie of overbruggingsbehandeling) of radiotherapie ontvangen binnen 1 week vóór de start van de behandeling in het onderzoek (zowel experimentele als controlegroepbehandeling).

Studiecoördinator

Bij vragen of verwijzingen graag contact opnemen met de studiecoördinator.

Dr. Jalving
Afdeling Medische Oncologie
Tel.: 050 3612821 (secretariaat Oncologie)
Email: m.jalving@umcg.nl