Een Fase I, open-label, dosis-escalatie- en uitbreidingsonderzoek om de veiligheid en verdraagbaarheid van obrixtamig (BI 764532) via intraveneuze infusies te onderzoeken in combinatie met standaardzorg (platinum en etoposide) bij eerstelijnsbehandeling van patiënten met neuro-endocriene carcinomen (NEC).
Doel van het onderzoek
Het doel van deze klinische studie is om de veiligheid, verdraagbaarheid en optimale dosering vast te stellen van het experimentele middel obrixtamig (BI 764532) wanneer dit wordt toegediend in combinatie met de bestaande standaardbehandeling voor neuro-endocriene carcinomen (NEC). Dit gebeurt in een vroege fase van behandeling (de eerstelijnssetting), wat betekent dat patiënten nog geen eerdere therapieën voor deze ziekte hebben gehad.
Opzet van de studie
De studie bestaat uit twee fasen:
- Dosis-escalatiefase:
In deze eerste fase krijgen kleine groepen patiënten een oplopende dosis van obrixtamig, in combinatie met de standaardbehandeling met platinum (bijv. cisplatine of carboplatine) en etoposide. Zo probeert men de hoogste dosis vast te stellen die nog veilig en verdraagbaar is, zonder ernstige bijwerkingen. - Uitbreidingsfase:
Nadat een veilige dosis is vastgesteld, wordt deze dosis aan een grotere groep patiënten gegeven. Dit gebeurt om meer gegevens te verzamelen over veiligheid, bijwerkingen en vroege aanwijzingen van effectiviteit (bijv. tumorrespons).
Voor wie is deze studie bedoeld?
De studie is gericht op volwassen patiënten met hooggradige neuro-endocriene carcinomen (NEC), een zeldzame en agressieve vorm van kanker die ontstaat uit neuro-endocriene cellen. Deelnemers hebben nog geen eerdere systemische behandeling voor hun ziekte gehad (dus het is hun eerste behandeling).
Inclusiecriteria
- Mannelijke of vrouwelijke deelnemers van 18 jaar of ouder (of ouder indien wettelijk vereist) op het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier.
- Ondertekend en gedateerd toestemmingsformulier conform ICH-GCP-richtlijnen en lokale wetgeving, vóór aanvang van enige studiegerelateerde procedures.
- Patiënten met een diagnose van lokaal gevorderde of gemetastaseerde neuro-endocriene carcinomen (NEC) van de volgende types:
- epNEC
- Pulmonaal LCNEC
- NEC van onbekende oorsprong
- Patiënten met gemengde tumortypes komen alleen in aanmerking als het neuro-endocriene/kleincellige component dominant is en minstens 50% van het tumorweefsel uitmaakt.
- Tumoren moeten positief zijn voor DLL3-expressie, aangetoond via immunohistochemie (IHC) op eerder verzameld tumorweefsel, getest via centraal laboratorium.
- Patiënten moeten één cyclus van de standaardbehandeling met platinum + etoposide hebben afgerond als eerstelijnsbehandeling vóór de start van het onderzoek. De standaardcyclus bevat:
- Etoposide (80–100 mg/m²)
- Carboplatine (AUC 5–6) of cisplatine (75–80 mg/m²)
- Patiënten moeten in aanmerking komen om door te gaan met de platinum + etoposide-regime binnen 28 dagen na de eerste cyclus, zonder tekenen van onmiddellijke ziekteprogressie:
- In deel A: patiënten moeten carboplatine kunnen ontvangen
- In deel B: patiënten moeten carboplatine of cisplatine kunnen ontvangen
- Geen eerdere systemische behandeling voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte, behalve de genoemde ene cyclus.
- Eerdere chemoradiotherapie met genezende intentie is toegestaan als er een behandelvrije periode van minstens 6 maanden is sinds de laatste therapie.
- ECOG performance status van 0 of 1
- Verwachte minimale levensverwachting van 12 weken
- Minstens één meetbare laesie volgens RECIST 1.1, binnen 35 dagen vóór de eerste dosis BI 764532
- Patiënten met een voorgeschiedenis van asymptomatische hersenmetastasen komen in aanmerking als:
- Geen radiotherapie binnen 14 dagen
- Neurologisch stabiel en geen glucocorticoïden of anti-epileptica nodig sinds minstens 7 dagen vóór de eerste dosis
- Voldoende orgaanfunctie, zoals gedefinieerd in de volgende tabel:
| Categorie | Voorwaarde |
| Bloedwaarden | Neutrofielen >1.5 x 10⁹/L; Bloedplaatjes >100 x 10⁹/L; Hb >8.0 g/dL (transfusie toegestaan indien nodig) |
| Leverfunctie | Totaal bilirubine <1.5x ULN (bij Gilbert ≤3x ULN); AST/ALT <3x ULN |
| Nierfunctie | Creatinine ≤1.5x ULN, of eGFR ≥50 mL/min/1.73 m² (carboplatine), ≥60 (cisplatine) |
| Stolling | PT en aPTT <1.5x ULN tenzij stabiele antistolling en geen onverklaarde INR-verhoging |
- Vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen die vruchtbaar zijn moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken (minder dan 1% kans op falen per jaar) tijdens de studie en minimaal 35 dagen na laatste dosis BI 764532. Voor andere medicijnen in deze studie (bijv. chemotherapie) geldt mogelijk een langere periode (tot 14 maanden).
Exclusiecriteria
- Eerdere deelname aan deze studie.
- Huidige deelname aan een andere klinische studie, of minder dan 30 dagen geleden beëindigd.
- Diagnose van Merkelcelcarcinoom, medullair schildkliercarcinoom, of graad 3 neuro-endocriene tumor.
- Leptomeningeale carcinomatose.
- Eerdere behandeling met DLL3-gerichte T-celtherapieën.
- Uitgebreide radiotherapie, inclusief hersenbestraling, binnen 2 weken vóór eerste dosis.
- Grote operaties binnen 28 dagen vóór eerste dosis of gepland tijdens de studie (zoals een heupvervanging).
- Actieve of vermoede andere kwaadaardige aandoeningen binnen 5 jaar, behalve oppervlakkig basaalcelcarcinoom of in-situ cervixcarcinoom.
- Immuundeficiëntie, systemische steroïden of immuunsuppressie binnen 7 dagen voor eerste dosis (fysiologische vervanging is toegestaan).
- Actieve of eerder vastgestelde pneumonitis of interstitiële longziekte.
- Belangrijke hart- of vaatziekten, zoals ongecontroleerde hypertensie, recent infarct (<6 maanden), of hartfalen >NYHA klasse II.
- Infecties waarvoor systemische behandeling nodig is binnen 7 dagen, of koorts/infectieverschijnselen binnen 48 uur vóór eerste dosis.
- Actieve Epstein-Barr-virusinfectie.
- Actieve hepatitis B of C:
- Positieve HBs-antigeen
- Positieve HBc-antistoffen + HBV-DNA
- HCV-RNA aanwezig
- HIV-infectie met een of meer van de volgende:
- CD4+ <350/μL
- Viral load >400 kopieën/μL
- Geen antiretrovirale therapie, of therapie <4 weken gestart
- AIDS-gerelateerde infecties binnen 12 maanden
- HIV-positieve patiënten die deze criteria niet hebben, mogen deelnemen, maar onder begeleiding van een HIV-specialist.
- Bekende overgevoeligheid voor de onderzoeksmedicatie of hulpstoffen, of risico op ernstige allergische reacties.
- Geïmplanteerde apparaten die MRI verhinderen (zoals pacemakers).
- Ernstige bijkomende aandoeningen (neurologisch, psychiatrisch, infectieus, zweren, etc.) die de deelname beïnvloeden volgens de onderzoeker.
- Vaccinatie met levende verzwakte vaccins binnen 28 dagen voor eerste dosis.
- Antistollingsmedicatie die niet veilig gestopt kan worden indien nodig (bijv. voor biopsie).
- Gebruik van verboden medicatie of middelen die interfereren met de studie (zie protocol sectie 4.2.2.1).
- Patiënten waarvan wordt verwacht dat ze het protocol niet zullen volgen of de studie niet kunnen afronden.
- Gevangenen of personen afhankelijk van de sponsor/onderzoeker.
- Zwangere of zogende vrouwen, of vrouwen die zwanger willen worden tijdens de studie.
Studiecoördinator
Dr. D.J.A. De Groot
Afdeling Medische Oncologie
Tel.: 050 3612821 (secretariaat Oncologie)
E-mail: d.j.a.de.groot@umcg.nl