ASPEN-04

Een fase 2 onderzoek naar ALX148 in combinatie met pembrolizumab en chemotherapie bij patiënten met gevorderd plaveiselcelcarcinoom van het hoofd en de hals (ASPEN-04, AT148004)

Samenvatting

Dit is een niet-vergelijkend, open-label gerandomiseerd, multicenter fase 2-onderzoek met patiënten met gemetastaseerd of niet-reseceerbaar recidief HNSCC die nog niet zijn behandeld voor hun gevorderde ziekte; deze patiënten krijgen ALX148 in combinatie met pembrolizumab + chemotherapie versus alleen pembrolizumab + chemotherapie. De controlegroep met pembrolizumab + chemotherapie dient ter validatie van historische controles, niet ter rechtstreekse vergelijking. Voor het onderzoek worden na de veiligheidsinloop circa 108 patiënten gerandomiseerd. Er worden, in een toewijzingsverhouding van 2:1, circa 71 patiënten gerandomiseerd in de experimentele behandelgroep en circa 54 patiënten in de controlegroep.

Patiënten krijgen ALX148 45 mg/kg, pembrolizumab in een dosering van 200 mg , carboplatin AUC5 in of cisplatin 100 mg/m2 op dag 1 en 5-FU dosering van 1000 mg/m2/dag via een continue infuus op dag 1, 2, 3, 4gedurende 6 kuren, daarna volgt onderhoudsbehandeling met pembrolizumab +/- ALX148 1x per 3 weken tot progressie of gedurende maximaal 35 kuren in totaal Patiënten bij wie geen ziekteprogressie optreedt en die blijven voldoen aan de behandelingcriteria kunnen daarna ALX148 blijven ontvangen

Inclusiecriteria

  • Patiënten met gemetastaseerd of niet-resectabel, recidief hoofd-hals plaveiselcelcarcinoom (HNSCC) en die niet eerder systemische therapie voor gevorderde ziekte heeft gehad.
    • Patiënten mogen wel een eerdere systemische therapie hebben gehad voor de behandeling van locoregionaal gevorderde ziekte indien deze meer dan 6 maanden voorafgaand aan de ondertekening van de geïnformeerde toestemming is afgerond.
  • Patiënten moeten ten minste één meetbare laesie hebben zoals gedefinieerd door RECIST versie 1.1. Laesies die zich bevinden in een eerder bestraald gebied worden als meetbaar beschouwd indien progressie is aangetoond in dergelijke laesies.
  • Adequate beenmergfunctie, waaronder:
    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥1.5 x 109/L0
    • Bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3 (≥100 x 109/L);
    • Hemoglobine ≥9 g/dL (≥90 g/L) – moet worden bereikt bloedtransfusie in de voorafgaande 2 weken. Deelnemers kunnen stabiele doses erytropoëtine gebruiken
  • Adequate nierfunctie, waaronder geschatte creatinineklaring (met Cockroft-Gault-vergelijking) ≥ 30 ml/min
  • Adequate leverfunctie, waaronder
    • Totale serumbilirubine ≤ 1,5 x ULN (≤ 3,0 x ULN indien de patiënt gedocumenteerd Gilbert-syndroom heeft);
    • Aspartaat- en alaninetrasaminase (AST en ALT) ≤ 2,5 x ULN; ≤ 5,0 x ULN als er levermetastasen zijn
  • Leeftijd ≥ 18 jaar.
  • INR of PT en PTT < 1,5 ULN tenzij de deelnemer een anticoagulantiatherapie krijgt, zolang PT of aPTT binnen therapeutisch bereik ligt van het beoogde gebruik van anticoagulantia.
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) moet 0 of 1 zijn.
  • Deelnemers met orofaryngeaal carcinoom moeten getest zijn op humaan papillomavirus (HPV) (p16) status.
  • Deelnemers moeten hersteld zijn van alle AEs als gevolg van eerdere therapieën, procedures en operaties tot de uitgangswaarde of ≤ graad 1 per NCI CTCAE 5.0, behalve voor AEs die naar het oordeel van de onderzoeker geen veiligheidsrisico vormen (bijv. alopecia). Deelnemers met ≤ graad 2 neuropathie kunnen in aanmerking komen.
  • Beschikbaar tumorweefsel voorafgaand aan deelname aan de studie dat is afgenomen na de meest recente therapie voor HNSCC van hetzij een niet-resectabele recidiverende laesie of een metastatische laesie voor centrale bevestiging van PD-L1 CPS en evaluatie van andere biomarkers. Cytologie is niet aanvaardbaar.
  • Serumzwangerschapstest (voor vrouwen in vruchtbare leeftijd) negatief bij screening.
  • Mannelijke en vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken gedurende het onderzoek en gedurende ten minste 120 dagen na de laatste dosis van de toegewezen behandeling

Exclusiecriteria

  • Patiënten met een ziekte die geschikt is voor plaatselijke therapie met curatieve benadering.
  • Patiënten met progressieve ziekte binnen 6 maanden na afronding van curatieve behandeling.
  • Patiënten met nasofarynxcarcinoom (NPC).
  • Patiënten met bekende symptomatische metastasen in het CZS of leptomeningeale ziekte waarvoor gebruik van steroïden noodzakelijk is. Patiënten met eerder vastgestelde metastasen in de hersenen komen in aanmerking als ze hun behandeling hebben afgerond, als ze voorafgaand aan deelname aan het onderzoek zijn hersteld van de acute effecten van radiotherapie of chirurgie, als ze zijn gestopt met het gebruik van corticosteroïden voor deze metastasen, als ze na het staken van het gebruik van anticonvulsiva ten minste 4 weken klinisch stabiel zijn, en als ze voorafgaand aan deelname neurologisch stabiel zijn.
  • Patiënten met een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor het gebruik van steroïden noodzakelijk was of met huidige pneumonitis.
  • Eerdere radiotherapie in de 2 weken voorafgaand aan het begin van onderzoeksbehandeling. Opmerking: deelnemers moeten hersteld zijn van alle vormen van bestralingsgerelateerde toxiciteit, mogen geen corticosteroïden nodig hebben en mogen geen bestralingspneumonitis hebben gehad. Een wash-outperiode van 1 week is toegestaan bij palliatieve bestraling (gedefinieerd als ≤ 2 weken radiotherapie) voor ziekte zonder betrokkenheid van het CZS.
  • Eerdere behandeling met anti-CD47- of anti-SIRPα-middelen.
  • Systemische antikankertherapie in de 4 weken voorafgaand aan het begin van de onderzoeksbehandeling. Als er in deze 4 weken een systemische antikankertherapie is gegeven, kan de patiënt worden ingesloten als er 4 à 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel zijn verstreken.
  • Eerdere behandeling met een PD-1-, PD-L1- of anti-PD-L2-middel of een middel tegen een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (bijv. CTLA-4, OX 40, CD137).
  • Patiënten bij wie immunodeficiëntie (met uitzondering van hypogammaglobulinemie) is vastgesteld of die chronisch worden behandeld met systemische steroïden (in een dosering van meer dan 10 mg prednison equivalent per dag) of een andere vorm van immunosuppressieve therapie in de 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmiddel.
  • Heeft de diagnose complete dihydropyrimidinedehydrogenase-deficiëntie (DPD).
  • Patiënten met een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling noodzakelijk is geweest (d.w.z. gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Substitutietherapie (bijv. met thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is wel toegestaan.
  • Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuun hemolytische anemie of auto-immuun trombocytopenie.
  • Patiënten met een intolerantie voor of die een ernstige allergische reactie of anafylactische reactie hebben gehad op antilichamen of geïnfundeerde therapeutische eiwitten of patiënten die een ernstige allergische of anafylactische reactie hebben gehad op één van de stoffen in de onderzoeksmiddelen (met inbegrip van hulpstoffen).
  • Patiënten met ernstig gehoorverlies.
  • Patiënten die in de 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmiddel experimentele antilichamen of levende vaccins hebben gekregen. Voorbeelden van levende vaccins zijn onder andere de volgende: mazelen, de bof, ronde hond, varicella zoster, gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) en tyfus. Vaccins tegen seizoensgebonden influenza bestaan doorgaans uit gedode virussen en zijn wel toegestaan intranasale influenzavaccins (bijv. FluMist) bestaan uit levende, verzwakte virussen en zijn niet toegestaan.
  • Patiënten met actieve, onbeheerste, klinisch significante bacteriële, virale of schimmelinfectie, waaronder hepatitis B (HBV), hepatitis C (HCV), bekende infectie met SARS-CoV-2, bekende infectie met humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of ziekte als gevolg van verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids).
  • Patiënten met een actieve infectie waarvoor systemische therapie noodzakelijk is.
  • Patiënten die een transplantatie van allogeen weefsel of een allogeen solide orgaan hebben ondergaan.
  • Patiënten bij wie in de afgelopen 6 maanden een van de volgende zaken is opgetreden: myocardinfarct, onstabiele angina, bypassgraft in coronaire/perifere slagader, congestief hartfalen van NYHA-klasse II of hoger, cerebrovasculair accident, transiënte ischemische aanval, diepe veneuze trombose, arteriële trombose, symptomatische longembolie, andere significante trombo-embolie. Ingrijpende chirurgie in de 28 dagen voorafgaand aan deelname.
  • Patiënten die op dit moment deelnemen aan een onderzoek met een experimenteel middel of die in de 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmiddel een experimenteel medisch hulpmiddel hebben gebruikt. Opmerking: deelnemers die zijn begonnen met de vervolgfase van een onderzoek mogen wel deelnemen zolang de laatste dosis van het eerdere experimentele middel ten minste 4 weken geleden is toegediend.
  • Patiënten bij wie in de 3 jaar voorafgaand aan deelname een andere maligniteit is vastgesteld, met uitzondering van toereikend behandelde niet-melanoomachtige huidkanker of carcinoma in situ (bijv. carcinoma in situ van de borst, de baarmoederhals of de prostaat), en die een mogelijk curatieve behandeling hebben ondergaan.
  • Patiënten met andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoeningen, waaronder recente (in het afgelopen jaar) of actieve suïcidale gedachten of suïcidaal gedrag, of afwijkende laboratoriumresultaten die kunnen leiden tot een verhoogd risico bij deelname aan het onderzoek of toediening van het experimentele product of die de interpretatie van de onderzoeksresultaten zouden kunnen belemmeren en waardoor de patiënt, naar het oordeel van de onderzoeker, ongeschikt is voor deelname aan dit onderzoek.
  • Mannen en vrouwen die kinderen kunnen krijgen die geen zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken of niet instemmen met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode gedurende ten minste 120 dagen na de laatste dosis experimenteel product, en minstens 6 maanden na de laatste dosis van chemotherapie, afhankelijk van wat later is.
  • Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven.

Studiecoördinator

Dr. S.F. Oosting
Afdeling Medische Oncologie
Tel.: 050 3612821 (secretariaat Oncologie)
E-mail: s.oosting@umcg.nl